Was ist Gaucher?
Definition
Der Morbus Gaucher stellt eine autosomal-rezessiv vererbte Lipid-Speicherkrankheit dar, die durch den genetischen Defekt eines lysosomalen Enzyms, der b-Glucocerebrosidase, verursacht wird. Dieses Enzym ist für die hydrolytische Spaltung von Glucosylceramid in Glucose und Ceramid verantwortlich.
Bei fehlender enzymatischer Aktivität reichert sich Glucosylceramid in lysosomalen Strukturen der Zellen des retikuloendothelialen Systems (vor allem in der Milz, den Kupffer'schen Sternzellen der Leber und im Knochenmark). Die Akkumulation der Glucocerebroside erfolgt fast ausschließlich in Makrophagen und führt zu einer Vergrößerung von Leber und Milz mit den Symptomen eines Hypersplenismus (Thrombopenie und Anämie).
Durch die Infiltration des Knochenmarks mit Speicherzellen (Gaucher-Zellen) kommt es zu einer Verdrängung des fettreichen Knochenmarks und so zu typischen Störungen am Skelettsystem (vermehrte Brüchigkeit, Deformierungen). Nur selten manifestiert sich der M. Gaucher in den Lungen und am Zentralnervensystem.
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Diagnose
Die Diagnosestellung ist heute über die Analyse der verminderten Aktivität der Glucocerebrosidase in Leukozyten oder Fibroblasten und durch Bestimmung des Gendefektes bei allen Patienten ohne invasive Techniken möglich. Histologische Untersuchungen von Knochen, Leber oder Milz sind heute zur Sicherung der Diagnose nicht mehr erforderlich. Bei fast allen Patienten finden sich außer den Blutbildveränderungen Erhöhungen der nicht tartrathemmbaren sauren Phosphatase, des Angiotensin-Converting Enzyms, des Lysozyms und des Serumferritins. Die Messung der Chitotriosidase, die nur in speziellen Zentren möglich ist, ist besonders gut geeignet um den Erfolg der Therapie zu überwachen.
Klinik
Nach klinischen Kriterien lassen sich drei Typen abgrenzen. Bei der chronisch-visceralen Form (Typ I, nicht neuronopatische Form) lassen sich die Symptome aus der Infiltration verschiedener Organe mit Speicherzellen ableiten.
Der Zeitpunkt der Manifestation der Erkrankung variiert von der frühen Kindheit bis hin zum Erwachsenenalter. Klinische Symptome sind eine Splenomegalie, die zum Hypersplenismus mit Anämie, Thrombopenie und seltener auch Leukopenie führt. Die Milz kann bis zum 20fachen der normalen Größe wachsen. Es treten gehäuft Milzinfarkte auf. Die Skelettbeteiligung führt zu charakteristischen radiologischen Veränderungen, vor allem am Femur (Erlenmeyer-Kolben-Auftreibung) und in der proximalen Tibia. Vaskuläre Störungen, besonders im Bereich des Femurkopfes, bedingen unter Umständen sehr schmerzhafte Ischämien, die eine Hüftkopfnekrose zur Folge haben können.
Die Kernspintomographie ist die sensitivste Methode um die Knochenveränderungen zu dokumentieren. Fast alle Patienten klagen über Leistungsminderung und Müdigkeit. Die Ursache dieser Allgemeinbeschwerden ist nicht genau bekannt. Sofern sich die Erkrankung bereits in der Kindheit manifestiert ist oft eine ausgeprägte Wachstumsstörung der Kinder erkennbar.
Der Typ II (akute, infantile neuropathische Form) stellt eine schwere neurodegenerative Erkrankung dar, die innerhalb der ersten beiden Lebensjahre zum Tode führt. Erste Symptome (Gedeihstörung, Hepatosplenomegalie) treten bereits im 3. und 4. Lebensmonat auf, später stehen dann die Symptome von Seiten des Zentralnervensystems (Spastik, Augenmuskellähmungen) ganz im Vordergrund. Der Typ III (subakute, neuropathische Form) unterscheidet sich vom Typ II durch einen späteren Krankheitsbeginn und einen langsameren Verlauf. Die zerebrale Beteiligung äußert sich in einer mentalen Retardierung mit Verhaltensauffälligkeiten, Choreoathetosen und Krampfanfällen. Die Patienten werden zunehmend spastisch und erreichen nur selten das dritte Lebensjahrzehnt. Der Typ III wird vorwiegend bei Familien aus Nordschweden beobachtet (Norbottnian, Typ5). Durch den Speicher-Prozeß im retikulo-endothelialen System sind verschiedene Enzym-Aktivitäten im Serum deutlich erhöht, regelmäßige Enzym-Messungen können zur Bewertung des Krankheitsverlaufes und des Therapieerfolges herangezogen werden.
Therapie
Bis 1991 beschränkte sich die Therapie des M. Gaucher lediglich auf symptomatische Maßnahmen. Bei ausgeprägtem Hypersplenismus mit starker Blutungsneigung infolge der Thrombopenie mußte eine Splenektomie durchgeführt werden.
Die Probleme von Seiten des Skeletts (Frakturen, Hüftkopfnekrose, usw.) erfordern orthopädische Maßnahmen. Eine Knochenmarkstransplantation, die früher in Einzelfällen durchgeführt wurde, war nur erfolgreich, wenn bereits vorher die Milz operativ entfernt worden war, dieses Therapieverfahren ist auf Grund der hohen Risiken nicht mehr zur Behandlung des M. Gaucher indiziert.
Seit 1991 steht mit der intravenösen, lebenslang erforderlichen Gabe des modifizierten Enzyms eine Wirksame Therapie zur Verfügung. Vor kurzem ist das bislang aus menschlicher Plazenta gewonnene Präparat Algucerase (Ceredase) durch ein gentechnisch synthetisiertes Enzym, Imiglucerase (Cerezyme), ersetzt worden. Das rekombinante Enzym ist genauso wirksam wie das Plazentaenzym und bietet den Vorteil, dass das theoretische Restrisiko einer Infektion aus der früheren Plazentapräparation entfällt.
In der Morbus Gaucher Ambulanz werden ca. 80 Gaucher Patienten im Alter von 5 bis 82 Jahren aus Deutschland und verschiedenen europäischen Ländern betreut. Besteht der Verdacht auf einen Morbus Gaucher, werden in der Ambulanz die notwendigen Untersuchungen zur Diagnosestellung durchgeführt. Weiterhin wird anhand der Untersuchungsergebnisse und der Erfahrungen mit den bisher betreuten Patienten eine Therapieempfehlung gegeben.
Die weitere Vorstellung der Patienten erfolgt in jährlichen Abständen zur Beurteilung des Therapieerfolges und eventuell zur Anpassung der Dosierung. Im Rahmen der jährlichen Kontrolluntersuchung, die ambulant durchgeführt werden kann, werden bei jedem Patienten eine klinische Untersuchung, eine Blutabnahme, eine abdominelle Sonographie und eine Kernspinuntersuchung der Beine durchgeführt.
Bei der laborchemischen Bestimmung der Chitotriosidase und der Genotypbestimmung arbeiten wir mit Zentren in Amsterdam und Rostock zusammen. Weitere Untersuchungen richten sich individuell nach Krankheitssituation des Patienten. Bei Fragen und Problemen, auch nicht internistischen Ursprungs, werden die Patienten von dieser Ambulanz aus zu Ärzten unterschiedlicher Fachgebiete (Radiologie, Kardiologie, Orthopädie, Kieferchirurgie, Neurologie, etc.), die besondere Kenntnisse bezüglich des Morbus Gaucher besitzen, weitergeleitet.
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