Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie

Forschungsschwerpunkte

• Klöcker: Analyse und funktionelle Charakterisierung von Ionenkanal- und Rezeptorkomplexen
• Gottmann: Synaptogenese und Synapsenverlust, synaptische Zelladhäsionsmoleküle, Neuronale Differenzierung von Stammzellen
• Haas: Aminerge Systeme im Gehirn, Schlafen und Wachen, Hepatische Enzephalopathie
• Sergeeva: Molekulare Neurophysiologie, Struktur und Funktion ionotroper Rezeptoren
• Selbach: Synaptische Plastizität, Uhrengene

Aufgabengebiet

Aufgabengebiet des Instituts für Neuro- und Sinnesphysiologie in Lehre und Forschung sind die Funktionen und Erkrankungen des Nervensystems, zu dem neben dem Gehirn und dem Rückenmark auch die Sinnesorgane und die peripheren Nerven gehören. Das Institut betreibt Hirnforschung vom Molekül über die einzelnen Zellen, deren Organisation in Netzwerken und Systemen bis hin zum Wesen des Menschen. Schlüssel zum Verständnis ist dabei die Interaktion der Nervenzellen über Synapsen. Mit Hilfe eines breiten Methodenspektrums leistet das Institut wichtige Beiträge zum Verständnis von Krankheiten des Nervensystems.

Forschung

Das funktionelle Zusammenspiel von Ionenkanälen ganz unterschiedlicher biophysikalischer Eigenschaften ermöglicht dem Nervensystem die Kodierung von Information sowie ihre Weiterleitung. Ionenkanäle sind als Proteinkomplexe aufgebaut: zum einen weisen sie Alpha-Untereinheiten auf, die die Kanalpore bilden, zum anderen besitzen sie akzessorische Beta-Untereinheiten, die die biophysikalischen Eigenschaften der Ionenkanäle modulieren sowie ihre subzelluläre Verteilung in spezifische Membrandomänen (dendritische, somatische, axonale Kompartimente) steuern. Variationen in der Komplexzusammensetzung und der Stöchiometrie der Komponenten, wie sie in verschiedenen Hirnregionen und den subzellulären Kompartimenten einzelner Neurone beobachtet werden können, erhöhen dabei die funktionelle Vielfalt der Ionenkanäle. Fehlerhafte Komplexzusammensetzungen und Stöchiometrien können hingegen die Funktion von Ionenkanälen beeinträchtigen und so zu Erkrankungen des Gehirns führen.

Wir haben in den letzten Jahren Methoden entwickelt, um Proteinkomplexe von Ionenkanälen zu analysieren und funktionell zu charakterisieren. Mittels entsprechender Detergenzien werden zunächst hochmolekulare Proteinkomplexe aus Hirnmembranen herausgelöst. Über Affinitätsaufreinigung werden dann die Zielkomplexe angereichert und anschließend mit Hilfe hochauflösender Massenspektrometrie analysiert. Dieser experimentelle Ansatz erlaubt die Identifizierung der gesuchten Komplexbestandteile sowie die Detektion ihrer posttranskriptionellen und posttranslationalen Modifikationen (alternatives Splicing, Phosphorylierung, etc.). Die so identifizierten Ionenkanalkomplexe werden in heterologen Expressionssystemen  rekonstituiert, um die einzelnen Bestandteile biochemisch, zellbiologisch und elektrophysiologisch auf ihre Eigenschaften untersuchen zu können. Die physiologische Relevanz einzelner Komplexbestandteile wird schließlich unter nativen Bedingungen erforscht, indem die endogene Zusammensetzung von Ionenkanalkomplexen in Primärzellen manipuliert wird (siRNA, dominant-negative Mutanten, Überexpression, etc.).

Mit Hilfe der beschriebenen Vorgehensweise ist es uns gelungen, einige wichtige Ionenkanäle des Gehirns zu analysieren, darunter der spannungsabhängige Kaliumkanal Kv1.1, der Schrittmacherkanal HCN2 und der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter-Rezeptor des Gehirns, der Glutamatrezeptor vom AMPA-Subtyp GluA. In allen Fällen konnten wir neue akzessorische Beta-Untereinheiten identifizieren, die den intrazellulären Transport und die biophysikalischen Eigenschaften der jeweiligen Ionenkanäle beeinflussen.

In den bisherigen Forschungsprojekten wurden Ionenkanalkomplexe ungeachtet ihrer Herkunft aus unterschiedlichen Hirnregionen oder Plasma- und intrazellulären Membrandomänen untersucht. In Zukunft wollen wir Variationen in der Zusammensetzung von Ionenkanalkomplexen auflösen, die sich aus unterschiedlichen zellulären und subzellulären Verteilungsmustern der jeweiligen Untereinheiten ergeben. In einer differentiellen Proteomanalyse werden wir außerdem physiologische und pathophysiologische Zustände vergleichen, um mögliche qualitative wie quantitative Unterschiede in den Kanalkomplexen zu identifizieren. Die Kenntnis dieser Unterschiede wird zur Entwicklung neuer „funktionseinheiten-spezifischer“ Therapiestrategien hilfreich sein.

Die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Kurt Gottmann widmet sich zum Einen grundlegenden Fragestellungen zu molekularen Mechanismen der Bildung, Stabilisierung und Plastizität von zentralen Synapsen in cortikalen Neuronennetzwerken. Es steht hier vor allem das Verständnis der Funktion synaptischer Zelladhäsionsmoleküle wie Cadherine und Neuroligine/Neurexine im Vordergrund des Interesses. Parallel dazu wird in einem, an Erkrankungen des Nervensystems orientierten Forschungsansatz, die Bedeutung von synaptischen Zelladhäsionsmolekülen für neurodegenerative Erkrankungen, bei denen eine pathologische Destabilisierung und schließlich ein Verlust von Synapsen auftritt (z.B. Alzheimer Erkrankung), untersucht.

Die Analyse der normalen Funktion von N-Cadherin und Neuroligin/Neurexin mit Hilfe moderner molekularbiologischer (knockout Mäuse, in vitro Differenzierung von knockout ES Zellen der Maus) und zellbiologischer (Fluoreszenzimaging einzelner Synapsen, patch-clamp Ableitungen) Ansätze ergab eine zentrale Rolle dieser Moleküle nicht nur während der Synaptogenese, sondern auch in der transsynaptischen Modulation des synaptischen Vesikelzykluses an ausgereiften Synapsen. Vor allem eine essentielle Bedeutung des Zusammenwirkens verschiedener molekularer Zelladhäsionssysteme konnte gezeigt werden.

Die Rolle synaptischer Zelladhäsionsmoleküle für Destabilisierungsprozesse von Synapsen im Verlauf neurologischer Erkrankungen wie z.B. bei der Alzheimer Demenz ist noch weitgehend ungeklärt. Diese Prozesse werden ebenfalls mittels moderner molekular- und zellbiologischer Methoden analysiert. Dazu werden auch, aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS Zellen) in vitro differenzierte, humane Neurone in Zellkultur verwendet.

Lehre

Das Institut bietet für Studierende der Medizin, Zahnmedizin, Pharmazie und Med. Physik im Rahmen der vorklinischen Ausbildung Vorlesungen, Praktika und Seminare in Neuro- und Sinnesphysiologie an. Einzelthemen der Lehre sind die Grundeigenschaften der erregbaren Zellen, Nerven und Muskeln, die elektrischen und molekularen Signale zwischen diesen Zellen, das zentrale und periphere Nervensystem, das vegetative Nervensystem und die Hormone, die höheren Funktionen des Gehirnes – Lernen, Gedächtnis und Bewusstsein – sowie die Funktionen der Sinnesorgane (Hören, Sehen, Riechen, Schmecken, Tasten). Die Pathophysiologie, also das Versagen der normalen Funktion, illustriert häufig eindrücklich die normale Funktion. Daher wird am Institut auch Pathophysiologie gelehrt und eine Einführung in die klinische Medizin angeboten.

Die Ausbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses hat hohe Priorität für das Institut. Als Vorbereitung auf wissenschaftliches Arbeiten werden vor allem für Biologen und Mediziner Module bzw. Wahlpflichtpraktika angeboten. Diplomanden und Doktoranden erhalten eine an modernen Graduiertenkollegs orientierte Ausbildung und Betreuung bzw. können an Graduiertenkollegs teilnehmen.