Chronische Myeloische Leukämie

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne Erkrankung der blutbildenden Stammzelle und wurde erstmals 1845 von Rudolf Virchow als „weißes Blut“ beschrieben. Über ein Jahrhundert später entdeckten Nowell und Hungerford die für die CML charakteristische Chromosomenaberration, die sie als Philadelphia-Chromosom bezeichneten. Im Jahr 1973 entdeckte Jane Rowley, dass diese chromosomale Aberration aus einer reziproken Translokation von Genen der Chromosomen 9 (abl) und 22 (bcr) resultiert. Diese Translokation führt zur Bildung des bcr-abl-Onkogens, welches durch eine gesteigerte Tyrosinkinaseaktivität die entscheidende Rolle bei der leukämischen Transformation einer Blutstammzelle spielt.In-vitro-Untersuchungen und Experimente am Mausmodell haben gezeigt, dass bcr-abl allein ausreicht, die maligne Transformation zur CML zu induzieren.  Diese molekulare Alteration tritt in einer pluripontenten hämatopoietischen Stammzelle auf, die hierdurch einen Proliferationsvorteil gegenüber normalen hämatopoietischen Zellen gewinnt und als Ph-positiver Klon die normale Hämatopoiese verdrängt.

Die Therapie von Patienten mit CML im 19. Jahrhundert war äußerst unbefriedigend, wobei insbesondere Versuche mit Arsenderivaten zu nennen sind. 1950 erfolgten die ersten Therapien mit Busulfan, welches in der Folge durch Hydroxyharnstoff und zu Beginn der 1980 Jahre durch Interferon (INF) ergänzt bzw. abgelöst wurde. Mit alpha-INF war es erstmals möglich, zytogenetische Remissionen zu induzieren. Seit Einführung der allogenen Blutstammzelltransplantation stellt diese bis heute die einzig kurative Therapieoption für Patienten mit einem passenden Human-Leucocyte-Antigene (HLA)-identischen Spender dar. Eine Transplantation mit den Blutstammzellen eines HLA-identischen Geschwisterspenders oder eines Fremdspenders kommt für Patienten bis zum 60. Lebensjahr infrage. Im Jahre 1990 war die CML noch die häufigste Erkrankung weltweit, bei der eine allogene Blutstammzelltransplantation durchgeführt wurde.

Eine neue Ära in der Therapie der CML, in welcher die allogene Blutstammzelltransplantation in den Hintergrund rückt, begann 1998 mit der Einführung einer neuen molekularen Therapieform, der Hemmung des bcr-abl-Proteins durch den Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. Das Medikament führte bei Patienten mit CML in allen Krankheitsstadien in klinischen Phase- I-III- Studien zu hämatologischem und zytogenetischem Ansprechen.Bei Patienten in später chronischer Phase zum Beispiel, bei denen eine vorausgehende Interferontherapie versagt hatte, konnte durch Imatinib bei 60% der Patienten ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und in 95% der Fälle eine komplette hämatologische Remission erreicht werden.Der direkte Vergleich zwischen Imatinib und der bisherigen Standardtherapie bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase (CP) zeigte eine signifikante Überlegenheit des neuen Medikamentes hinsichtlich zytogenetischer, hämatologischer und molekularbiologischer Ansprechraten.Der molekulare Wirkmechanismus des Imatinibs basiert im Wesentlichen auf einer kompetitiven Hemmung der Tyrosinkinasen bcr-abl, aber auch c-kit, Platelet Derived Growth Factor-Receptor (PDGF-R) und des Abl Related Genes (ARG). Als Folge dieser Hemmung kommt es zu einer Vielzahl von „downstream“-Veränderungen intrazellulärer Wachstumskaskaden, die letztlich in der CML-Zelle einen verminderten Apoptoseschutz und eine geringere Proliferation induzieren.

Trotz der exzellenten Wirksamkeit von Imatinib ist die primäre oder sekundäre Resistenz das Hauptproblem bei der Behandlung von Patienten mit CML. In der IRIS Studie zeigte sich nach einer Beobachtungszeit von 42 Monaten, dass 16 % der Patienten in chronischer Phase, nachdem sie zunächst eine hämatologische bzw. zytogenetische Remission erreicht hatten, im Verlauf der Erkrankung eine Resistenz und damit eine erneute  Krankheitsaktivität entwickelten. Für diese Resistenzen sind zum größten Teil die bcr-abl abhängigen Resistenzmechanismen verantwortlich, wobei Mutationen in der Kinase-Domäne des bcr-abl Proteins eine Rolle spielen. Aktuell sind in der Literatur 40 verschiedene Mutationen beschrieben, die dazu führen, dass bcr-abl an der Bindungsstelle des Imatinib eine Konformation annimmt, die es dem Tyrosinkinaseinhibitor nicht erlaubt zu binden. Ein ebenfalls bcr-abl abhängiger Resistenzmechanismus, der bei zehn Prozent der Patienten auftritt, ist eine Überexpression des bcr-abl Proteins. Die bcr-abl abhängige Resistenz ist in der Regel durch eine Dosissteigerung des Imatinib zunächst therapierbar. Im weiteren Verlauf ist zumeist dann jedoch die Verabreichung eines Nachfolgepräparates wie Dasatinib oder Nilotinib erforderlich, die aufgrund ihres gegenüber Imatinib unterschiedlichen Bindungsverhalten und unterschiedlicher Zieltyrosinkinasen diese Resistenzen überwinden können. Neue Möglichkeiten bietet die Inhibition bisher unbekannter intrazellulärer Signalkaskaden.

In unserer Klinik hat sich die Arbeitsgruppe CML im Wesentlichen mit der Optimierung der Diagnostik für Patienten mit CML und mit Untersuchungen zur Pathophysiologie der CML beschäftigt.  Wir haben Untersuchungen zur Therapie der CML mit Imatinib und zum molekularen Monitoring durchgeführt und für die CML typische molekulare Signalwege in CD 34 positiven Ph positiven hämatopoietischen Stamm- und Progenitorzellen und deren Veränderung während der Therapie mit Imatinib beschrieben. In Ergänzung hierzu haben wir  den Einfluss von Imatinib auf die molekulare Signatur von gesunden CD 34 positiven hämatopoietischen Stamm- und Progenitorzellen aufgezeigt sowie die Wirkung von Imatinib bei der Behandlung von Patienten mit atypischer CML geschildert.

Derzeit führen wir eine Studie durch, bei der wir die molekulare Signatur von Patienten untersuchen, die eine Resistenz gegenüber Imatinib entwickeln und versuchen Genexpressionsprofile zu beschreiben, die mit dem Ansprechen auf eine Therapie mit einem Zweitlinien Tyrosinkinaseinhibitor korrelieren. Des Weiteren beschäftigen wir uns mit der Untersuchung des Epigenetischen Profils Philadelphia Chromosom positiver Stammzellen. Hinzufügend sei eine grundlagenorientierte Laboruntersuchung zur Rolle des PIM Proteins bei der CML erwähnt.

Abschließend untersuchen wir auf der Basis einer Probenbank mit ca. 600 Patientenproben von Patienten mit CML, die wir in den letzten Jahren etabliert haben, verschiedene klinisch-orientierte wissenschaftliche Fragestellungen.

Im Rahmen der Betreuung von Patienten mit CML bieten wir die routinemäßige Untersuchung von bcr-abl quantitativ und qualitativ sowie Mutationsanalysen an.

Weiterführende Literatur:

•  Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia--advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med. 2003 Oct 9;349(15):1451-64.
• Druker BJ, Guilhot F, O''Brien SG, Gathmann I, Kantarjian H, Gattermann N,et al. Five-year follow-up of patients receiving Imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. December 7, 2006 2006;355(23):2408-2417.
• Kantarjian HM, Talpaz M, Giles F, O''Brien S, Cortes J. New insights into the pathophysiology of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann Intern Med. 2006 Dec 19;145(12):913-23.

Ausgewählte eigene Publikationen:

• Bruennert D, Czibere A, Bruns I, Kronenwett R, Gattermann N, Haas R, Neumann F. Early in vivo changes of the transcriptome in Philadelphia chromosome positive CD34+ cells from patients with chronic myelogenous leukemia following Imatinib therapy. Leukemia; DOI: 10.1038/leu.2008.337
• Neumann F, Markett J, Fenk R, Pooten M, Koch A, Bruennert D, Schimkus N, Wulfert M, Royer-Pokora B, Kronenwett R, Haas R, Gattermann N. Therapy adapted to molecular response in patients with chronic myelogenous leukaemia in first chronic phase: results of the Duesseldorf study. Hematol Oncol 2008;26(4):213-218.
• Neumann F, Poelitz A, Hildebrandt B, Fenk R, Haas R, Royer-Pokora B, Germing U. The tyrosine-kinase inhibitor imatinib induces long-term remission in a patient with chronic myelogenous leukemia with translocation t(4;22). Leukemia. 2007 Apr;21(4):836-7
• Diaz-Blanco E, Bruns I, Neumann F, Fischer JC, Graef T, Rosskopf M, Brors B, Pechtel S, Bork S, Koch A, Baer A, Rohr UP, Kobbe G, Haeseler A, Gattermann N, Haas R, Kronenwett R. Molecular signature of CD34(+) hematopoietic stem and progenitor cells of patients with CML in chronic phase. Leukemia. 2007 Mar;21(3):494-504.
• Kronenwett R, Gräf T, Neumann F, Pechtel S, Steidl U, Diaz-Blanco E, Haas R. Absence of the JAK2 mutation V617F in CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells from patients with BCR-ABL-positive CML in chronic phase and blast crisis. Leuk Res. 2006 Oct;30(10):1323-4.