AG Schaal

ARBEITSGRUPPE SCHAAL:

Arbeitsgebiet

Regulation der Genexpression des Humanen Immundefizienz Virus Typ-1 (HIV-1)

Die Infektion der Wirtszelle mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) wird durch die membranfusionierende Aktivität des viralen Glykoproteins vermittelt. Die Expression des aktiven Glykoproteins auf der Oberfläche der infizierten Zellen zählt daher mit zu den ersten Voraussetzungen, damit es zur Bildung neuer infektiöser Viren kommen kann. Umgekehrt kann ein gezieltes Eingreifen in die Expression des Glykoproteins die Infektiösität von HIV-1 unterbinden. Eine Besonderheit der Expression des Glykoproteins liegt darin, dass der größte Teil der kodierenden Region des Glykoproteins im Intron der für die HIV-1 Replikation essentiellen Gene tat und rev liegt. Damit besteht für das Virus die Notwendigkeit diesen transkribierten Bereich des viralen Genoms sowohl in gespleißter als auch in ungespleißter Form als mRNA ins Cytoplasma zu transportieren. Ziel unserer Untersuchungen ist molekulare Mechanismen aufzuklären, die zum nukleären Export eines ausbalancierten Verhältnisses dieser intronlosen und intronhaltigen mRNA führen. Da die Stabilität der HIV-1 RNA selber eine Komponente dieses Regulationsmechanismus’ zu sein scheint, untersuchen wir Mechanismen, die zur Stabilisierung bzw. zur Degradation der HIV-1 RNA führen ebenso wie Mechanismen, die zur Erkennung der Spleißstellen im HIV-1 und humanen Genom führen.

HIV-1 Transkript Diversität

Heute wird angenommen, dass etwa 60% aller humanen Gene alternativ gespleißt wer­den. Durch eine alternative Zusammenstel­lung kodierender Exons, können Proteiniso­formen mit besonderen Funktionen bereitge­stellt werden. Durch das alternative Zusam­menführen nicht-kodierender Exons kann posttranskriptional die Expression eines be­stimmten Proteins verändert werden.

Durch alternatives Spleißen des HIV-1 Primärtranskriptes entstehen mehr als 40 verschiedene mRNAs. Anders als bei der Expression humaner Gene wird hierdurch allerdings weniger die Proteinvielfalt erhöht als vielmehr gewährleistet, dass alle HIV-1 Proteine effizient exprimiert werden können.

Welche Voraussetzungen erfüllt sein müssen und welche Mechanismen dazu führen, damit Spleißstellen alternativ oder konstitutiv genutzt werden, ist unzureichend verstanden. Unser Ziel ist es zum Verständnis dieser Mechanismen beizutragen.

Basierend auf Mutationsanalysen der HIV-1 Spleißdonorstelle 4 haben wir einen Algorithmus entwickelt, der die intrinsische Stärke einer humanen oder viralen 5’-Spleißstelle beschreibt (www.uni-duesseldorf.de/rna/). Derzeit untersuchen wir inwieweit spleißregulierende Proteine die Nutzung einer 5''-Spleißstelle verändern können. Unsere Experimente sind darauf ausgerichtet die Architektur humaner und viraler Transkriptionseinheiten zu verstehen.

Transkriptionseinheiten
Transkriptionseinheiten

Publikationen AG Schaal

Detection and initial characterization of protein entities consisting of the HIV glycoprotein cytoplasmic C-terminal domain alone.

Pfeiffer T., Ruppert T., Schaal H., and V. Bosch.

Virology submitted 2013; 04.02.2013 MS ID: VIRO-S-13-000791 Ref VIRO-13-68; accepted VIRO-13-68R1 13-03-2013 doi:pii: S0042-6822(13)00073-1. 10.1016/j.virol.2013.01.025

 

A natural tapasin isoform lacking exon 3 modifies peptide loading complex function.

Beutler N., Hauka S., Uhlmann J., Niepel A., Ghanem E., Erkelenz S., Wiek C., Hanenberg H., Schaal H., Momburg F., Springer S., Hengel H., and A. Halenius.

Eur. J. Immunol., in press; 2013 doi: 10.1002/eji.201242725

 

Mutational analysis of the internal membrane proximal domain of the HIV glycoprotein C-terminus.

Pfeiffer T., Erkelenz S., Widera M., Schaal H., and V. Bosch.

Virology, 2013; in press. doi:10.1016/j.virol.2013.01.025

 

Tra2-mediated recognition of HIV-1 5'ss D3 as a key factor in processing vpr-mRNA.

Erkelenz S., Poschmann G., Theiss S., Stefanski A., Hillebrand F., Otte M., Stühler K., and H. Schaal.

J. Virol. 2013; 87:2721-2734. doi:10.1128/JVI.02756-12

 

An hnRNP F/H dependent intronic G-run within HIV-1 intron 2 is critical for splicing regulation of vif-mRNA.

Widera M., Erkelenz S., Hillebrand F., Krikoni A., Widera D., Kaisers W., Deenen R., Gombert M., Dellen R., Pfeiffer T., Kaltschmidt B., Münk C., Bosch V., Köhrer K., and H. Schaal.

J. Virol. 2013; 87:2707-2720. doi:10.1128/JVI.02755-12

 

Position-dependent splicing activation and repression by SR and hnRNP proteins rely on common mechanisms.

Erkelenz, S.*, Mueller W.F.*, Evans M.S., Busch A., Schöneweis K., Hertel K.J.**, and H. Schaal**.

RNA 2013; 19:96-102. *shared first author **joint corresponding author doi:10.1261/rna.037044.112

 

A novel assay for detecting virus-specific antibodies triggering activation of Fc receptors.

Corrales-Aguilar, E., Trilling, M., Reinhard, H., Mercé-Maldonado E., Widera, M., Schaal, H., Zimmermann, A., Mandelboim, O., and Hengel, H.

J Immunol Methods 2013; 387:21-35. doi:10.1016/j.jim.2012.09.006.

 

The HIV-1 major splice donor D1 is activated by splicing enhancer elements within the leader region and the p17-inhibitory sequence.

Asang C, Erkelenz S, Schaal H.

Virology. 2012; 432:133-45

 

Frequent gain and loss of intronic splicing regulatory elements during the evolution of vertebrates.

Voelker RB, Erkelenz S, Reynoso V, Schaal H, Berglund JA.

Genome Biol Evol. 2012; 4:659-74

 

Human SAP18 mediates assembly of a splicing regulatory multiprotein complex via its ubiquitin-like fold.

Singh KK, Erkelenz S, Rattay S, Dehof AK, Hildebrandt A, Schulze-Osthoff K, Schaal H, Schwerk C.

RNA. 2010; 16:2442-54

 

Correct mRNA processing at a mutant TT splice donor in FANCC ameliorates the clinical phenotype in patients and is enhanced by delivery of suppressor U1 snRNAs.

Hartmann L, Neveling K, Borkens S, Schneider H, Freund M, Grassman E, Theiss S, Wawer A, Burdach S, Auerbach AD, Schindler D, Hanenberg H, Schaal H.

Am J Hum Genet. 2010; 87:480-93.

 

Neutralization of X4- and R5-tropic HIV-1 NL4-3 variants by HOCl-modified serum albumins.

Polzer S, van Yperen M, Kirst M, Schwalbe B, Schaal H, Schreiber M.

BMC Res Notes. 2010; 3:155.

 

Germline mutations in breast and ovarian cancer pedigrees establish RAD51C as a human cancer susceptibility gene.

Meindl A, Hellebrand H, Wiek C, Erven V, Wappenschmidt B, Niederacher D, Freund M, Lichtner P, Hartmann L, Schaal H, Ramser J, Honisch E, Kubisch C, Wichmann HE, Kast K, Deissler H, Engel C, Müller-Myhsok B, Neveling K, Kiechle M, Mathew CG, Schindler D, Schmutzler RK, Hanenberg H.

Nat Genet. 2010; 42:410-4.

 

Mutation of the RAD51C gene in a Fanconi anemia-like disorder.

Vaz F, Hanenberg H, Schuster B, Barker K, Wiek C, Erven V, Neveling K, Endt D, Kesterton I, Autore F, Fraternali F, Freund M, Hartmann L, Grimwade D, Roberts RG, Schaal H, Mohammed S, Rahman N, Schindler D, Mathew CG.

Nat Genet. 2010; 42:406-9.

 

Limited complementarity between U1 snRNA and a retroviral 5' splice site permits its attenuation via RNA secondary structure.

Zychlinski D, Erkelenz S, Melhorn V, Baum C, Schaal H, Bohne J.

Nucleic Acids Res. 2009; 37:7429-40.

 

Comparative in silico analyses and experimental validation of novel splice site and missense mutations in the genes MLH1 and MSH2.

Betz B, Theiss S, Aktas M, Konermann C, Goecke TO, Möslein G, Schaal H, Royer-Pokora B.

J Cancer Res Clin Oncol. 2010; 136:123-34.

 

Diagnostics of pathogenic splicing mutations: does bioinformatics cover all bases?

Hartmann L, Theiss S, Niederacher D, Schaal H.

Front Biosci. 2008; 13:3252-72. Review.

 

Insights into the selective activation of alternatively used splice acceptors by the human immunodeficiency virus type-1 bidirectional splicing enhancer.

Asang C, Hauber I, Schaal H.

Nucleic Acids Res. 2008; 36:1450-63.

 

A minimal uORF within the HIV-1 vpu leader allows efficient translation initiation at the downstream env AUG.

Krummheuer J, Johnson AT, Hauber I, Kammler S, Anderson JL, Hauber J, Purcell DF, Schaal H.

Virology. 2007; 363:261-71.

 

Arbeitsgruppenleiter


Bild von: Herr Prof.  Dr. rer. nat. Heiner Schaal
Herr Prof. Dr. rer. nat. Heiner Schaal
Tel.: 
+49-(0)211-811-2393

Bild von:   Björn Wefers
Björn Wefers
Tel.: 
+49-(0)211-811-0853

Bild von:  Dr. Frank Hillebrand
Dr. Frank Hillebrand
Tel.: 
+49-(0)211-811-0638

Bild von:   Anna-Lena Brillen
Anna-Lena Brillen
Tel.: 
+49-(0)211-811-0638

Bild von:   Lara Walotka
Lara Walotka
Tel.: 
+49-211-811-0638
 
  • bitte hier klicken um diese Seite zu druckenSeite drucken
  • Zuletzt aktualisiert am 15.11.2016
  • URL zur aktuellen Seite: http//www.uniklinik-duesseldorf.de/unternehmen/institute/institut-fuer-virologie/forschung/ag-schaal/