Neuroonkologie

Hirneigene Tumore, Gliome, entstehen aus den Gliazellen, den Astrozyten oder den Oligodendrozyten, die das Stützgewebe des ZNS bilden. Bis vor kurzem wurden Gliome entsprechend der WHO (World Health Organisation)-Klassifikation aus dem Jahr 2007 (Louis et al., 2007) in die Malignitätsgrade I bis IV eingeteilt. Es handelt sich um eine histologische Klassifikation basierend auf dem zellulären Ursprung, der Zellzusammensetzung, sowie dem Wachstumsverhalten. 2016 wurden die WHO Kriterien aktualisiert und um den Aspekt der molekulargenetischen Veränderungen, erweitert, da diese eine zunehmend wichtige Rolle in Bezug auf Diagnostik und Prognose darstellen. (Louis et al., 2016). Tabelle 1 stellt die histologische sowie molekulargenetische Einteilung nach WHO Klassifikation dar.

WHO-Grad Astrozyten Oligodendrozyten Genetische Marker
I Pilozystisches Astrozytom Subependymales Riesenzell Astrozytom   BRAF Duplikation   TSC1/TSC2 Mutation
II Diffuses Astrozytom Diffuses Oligodendrogliom IDH Wildtyp/Mutation ATRX Verlust TP53 Mutation   IDH Wildtyp/Mutation 1p/19q Deletion  
III Anaplastisches Astrozytom Anaplastisches Oligodendrogliom IDH Wildtyp/Mutation ATRX Verlust TP53 Mutation   IDH Wildtyp/Mutation 1p/19q Deletion  
IV Glioblastom Gliosarkom Riesenzellglioblastom Diffuses Mittellinien Gliom   IDH Wildtyp/Mutation     H3K27M-Mutation
Tabelle 1:Darstellung der Einteilung maligner Gliome: nach Histologie und molekularer Parameter bzw. unter Berücksichtigung des Pheno- und Genotyps (Louis et al., 2016).

Überblick über klinisch relevante genetische Marker:

Das Methylguanin- Methyltransferase (MGMT) Gen ist auf Chromosom 10q26 lokalisiert und kodiert für ein DNA-Reparaturenzym, welches Alkylgruppen von der Position O6 des Guanins entfernt. Dies wirkt in aktivem Zustand den zytotoxischen Effekten von Chemotherapeutika entgegen, welche durch Alkylierung der DNA, die DNA Synthese und Transkription hemmen. Durch eine Promotormethylierung, wie sie oft in malignen Gliomen vorkommt, wird das Gen inaktiviert und das MGMT Reperaturprotein kann nicht mehr synthetisiert werden (Riemenschneider et al., 2010, Gerson, 2004). Die Methylierung findet sich bei ungefähr 40 % der primären und bei ca. 70 % der sekundären GBM (Hegi et al., 2005, Weller et al., 2009). In einer Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) Nr. 22981/26981 konnten Hegi et. al ein signifikant besseres Ansprechen einer Chemotherapie mit dem Alkylanz TMZ bei neu diagnostizierten, MGMT methylierten GBM nachweisen. Patienten mit einer MGMT Promotormethylierung zeigten ein signifikant verlängertes OS im Gegensatz zur Kontrollgruppe (21,7 M vs. 15,3 M) (Hegi et al., 2005). Nach Diagnose eines Tumorrezidives ist der MGMT-Methylierungsstatus ein wichtiger Faktor für die weitere Therapieentscheidung, da bei Patienten mit negativem Promotormethylierungsstatus ebenfalls ein schlechteres Ansprechen auf alkylierende Chemotherpien postuliert wird (Weller et al., 2013, Weller et al., 2015, Norden et al., 2013).

Ein weiterer wichtiger genetischer Marker ist das Isozytratdehydrogenase (IDH) Molekül. Wichtig sind vor allem der Wildtyp, Typ 1 und 2. Die IDH Gen Mutation ist sowohl ein diagnostischer als auch ein prognostischer Marker. Es handelt sich um eine Punktmutation in Kodon 132 (IDH1) und in Kodon 172 (IDH2) (Aldape et al., 2015). Als „Gain of function“ Mutation übernimmt das mutierte Gen andere Aufgaben als der Wildtyp. Mutierte IDH Proteine katalysieren die Reduzierung von α-Ketoglutarat zu 2-Hydroxyglutarat, anstatt Isozitrat zu α-Ketoglutarat zu decarboxylieren. Dies führt zu einer Veränderung der DNA und zu einer Histonmethylierung. Diagnostisch ist die IDH Mutation hilfreich zur Abgrenzung von diffusen Gliomen zu anderen Hirntumoren. Sie findet sich vor allem in Grad-II oder -III-Gliomen und in ca. 90 % der sekundären GBM sowie bei jüngeren Patienten. Prognostisch hat sich ein Überlebensvorteil für Patienten mit einem anaplastischen Gliom oder einem GBM mit IDH1- oder IDH2-Mutation gezeigt (Weller et al., 2009, Parsons et al., 2008, Yan et al., 2009, Xu et al., 2011).

Auch zur Klärung der Genese von GBM sind molekulare Marker wichtig. GBM können de novo (ca. 90 %) entstehen, oder sich sekundär aus niedrig malignen Gliomen entwickeln (Ohgaki and Kleihues, 2013). Zur Differenzierung spielen hier neben der oben genannten IDH Mutation, die TP53/ATRX Mutation und die 1p/19q Deletion (spezifisch für sekundäre GBM) sowie die EGFR Amplifikation und die PTEN Mutation (spezifisch für primäre GBM) eine Rolle (Aldape et al., 2015). Die kombinierte Deletion der Chromosomenarme 1p und 19q sind weiterhin charakteristisch für einen oligodendroglialen Ursprung (Riemenschneider et al., 2013), ATRX/TP53 für einen astrozytären Ursprung (Wiestler et al., 2013). In Abb. 1 sind die Differenzierungsstufen des GBM mit den zugrundeliegenden molekulargenetischen Veränderungen schematisch aufgezeigt.

Molekularer Marker Klinische Signifikanz
MGMT Prädiktiver Marker für das Therapieansprechen auf alkylierende Chemotherapeutika sowie Radiatio.
IDH Mutation Diagnostischer Marker für diffuse Gliome WHO Grad II und III und für sekundäre GBM. Positiv prognostischer Marker bei Nachweis eine IDH Mutation in malignen Gliomen
1p/19q Deletion Diagnostischer Marker zur Differenzierung Astrozytome/ Oligodendrogliome Positiv prognostischer Marker für Patienten mit oligodendroglialen Tumoren Positiv prädiktiver Marker für Patienten mit anaplastischen oligodendroglialen Tumoren bei Behandlung mit einer PCV (Procarbazin/CCNU/Vincristin) Therapie
BRAF Duplikation Diagnostischer Marker für pilozystische Astrozytome, v.a. zur Abgrenzung zu diffusen Astrozytomen.
H3F3A Mutation Diagnostischer Marker für pädiatrische hochgradige Astrozytome
Tabelle 2: Übersicht über die wichtigsten molekulargenetischen Marker und ihrer Bedeutung nach (Dietmaier et al., 2015)

Mit Ausnahme der WHO Grad I Tumoren gelten Gliome weiterhin als unheilbare Tumoren. Dies ist im Wesentlichen auf das  infiltrierende Wachstumsmuster in die umliegenden funktionellen Hirnareale zurückzuführen (Abb.1). Diese Wachstumseigenschaft macht eine vollständige Eliminierung der Tumorzellen (durch zytotoxische, Strahlentherapie oder Resektion) ohne die Induktion Therapie- assoziierter Defizite unmöglich.

Neuroonkologie
Abb 1: Schematisches Bild eines Glioblastoms (WHO IV) mit zentraler Nekrose und randständigen, exponentiell wachsenden Zellanteilen. Eine aggressive Behandlung der infiltrierend wachsenden Zellen im Umgebungsgewebe beinhaltet die Gefahr einer funktionellen Schädigung

Allerdings haben sich sowohl in der Behandlung der niedriggradigen (WHO II) als auch der höhergradigen Gliome (WHO III/IV) deutliche Verbesserungen der Überlebenszeiten bei guter Lebensqualität ergeben. Dabei hat sich die operative Therapie als wesentlicher, in der Vergangenheit wahrscheinlich  unterschätzer, Faktor etabliert (Stummer et al Neurosurg 2008, Jakola et al J Am Med Ass 2012).  Diese Fortschritte  wurden durch optimierte präoperative Diagnostik, verbesserte Resektionsverfahren und intensivierteres intraoperatives Monitoring der neurologischen Funktionen erreicht (Duffau et al Worl Neurosurg 2008, Szelenyi et al Neuroosurg Focus 2010).   

Präoperative Bildgebung

Die Durchführung einer kontrastmittelverstärkten kraniellen MRT Untersuchung mit T1, T2 und Flair-Sequenzen ist obligat um Dignität und Entität des Prozesses sowie die anatomischen Details einschätzen zu können. Diese Untersuchung stellt den Goldstandard in der Diagnostik eines hirneigenen Tumors dar.  In den letzten Jahren haben sich Positronen-Emissions- Tomographien (PET) mit Aminosäuren Tracern als besonders hilfreich bei der Einschätzung der Dignität hirneigener Tumoren erwiesen (Abb.2) und werden zunehmend zur primären Diagnostik bei langsam wachsenden Gliomen,  der malignen Transformation von Grad II zu Grad III oder Grad IV zur Therapieeinschätzung und Differenzierung von Tumorrezidiven vs. therapieinduzierten Veränderungen genutzt. Die Identifikation eines Areals mit pathologischer Aktivität (HOT-Spot) ermöglicht gezielte Biopsien um ein Undergrading  des Tumors zu vermeiden (Abb.2). 

Insbesondere bei der Evaluation eloquent gelegener Prozesse ist die Durchführung einer funktionellen MRT Bildgebung hilfreich. Hierbei kann die Lokalisation der motorischen Areale (z.B. der Handregion) in Relation zur Läsion nichtinvasiv dargestellt werden (Abb. 3). Neben der Lokalisation der kortikalen Funktionsareale besteht durch die Anwendung des Diffusion Tensor Imaging  die Möglichkeit Faserbahnen (z.B. den Kortiko-spinalen Trakt) kernspintomographisch darzustellen (Abb. 3).

Präoperative Bildgebung
Abb 2: (A): Darstellung eines HotSpots im FET PET. Im MRT ist ein diffuses Gliom ohne Anhalt auf schnell waschende Tumoranteile zu erkennen. Im FET PET dagegen ist ein Hot Spot zu erkennen (A). Eine Biopsie aus dem Tumorareal, der FET PET negative ist (B), bestätigt den Befund eines langsam waschsenden Glioms. Die Biopsie aus dem HOT Spot Areal (C) dagegen, zeigt bereits schneller wachsende Tumoranteile. Rapp et al Neurosurg Focus 2013).
funktionelles MRT
Abb 3: oben: funktionelles MRT: Lokalisation des Handareals posterior des rechts präzentralen Glioms. Keine Aktivität innerhalb des Tumors. Unten: Darstellung der Faserbahnen in Bezug zur Tumorlokalisation

In Kombination ergeben diese Verfahren die Möglichkeit funktionelle kortikale und subkortikale Areale nicht invasiv  zu identifizieren. Dies ist für die Nutzen-Risiko Abwägung einer operativen Behandlung häufig essentiell und kann die Indikationsstellung entscheidend beeinflussen. Zusammengefasst ergeben sich durch Optimierung der Diagnostik mit präoperativer Lokalisation der Funktionen und Stoffwechselanalysen zur Dignitätsabschätzung  erhebliche Fortschritte für die Nutzen/Risiko-Analyse des Eingriffes  und eine verbesserte  Indikationsstellung.

Bedeutung der Resektion

Aufgrund des infiltrativen Wachstums der Gliome wurde die Bedeutung der Resektion in den vergangene Dekaden in Frage gestellt. Nach Auswertung  der Daten einer prospektiv randomisierten Studie zur Anwendung der fluoreszenzgestützten Resektion konnte jedoch für das Glioblastom belegt werden, dass eine vollständige Resektion des kontrastmittelanreichernden Tumoranteils einen hochsignifikanten Einfluss auf das mediane Gesamtüberleben aufweist (Stummer et al Neurosurgery 2008).  Dabei war die Signifikanz der bisher definierten Risikofaktoren für ein verbessertes Überleben (Alter, klein. Zustand) weniger relevant als das Ausmaß der Resektion. Aufgrund des Ausschlusses eines Bias durch andere prognoserelevante Faktoren in der vollständig und nicht vollständig resezierten Gruppe konnte das verbesserte Überleben eindeutig der vollständigen Resektion zugeordnet werden. Somit besteht eine Level-2-Evidenz für die Verlängerung des Gesamtüberlebens der GBM Patienten durch eine vollständige Resektion der Kontrastmittel- anreichernden Tumoranteile. Dies wird bei den höhergradigen Gliomen durch die Technik der fluoreszensgestützen Resektion signifikant verbessert. Stummer et al. konnten in einer prospektiv randomisierten Studie zeigen, dass die Anwendung der fluoreszensgestützen Resektion die Rate der MRT-morphologischen vollständigen Resektion verdoppelt (Abb4). 

Tumors unter Weisslicht
Abb 4: Darstellung eines höhergradigen Tumors unter Weisslicht (linksseitig). Rechts: Darstellung der ALA-positiven Areale

Für die niedriggradigen Gliome war die Datenlage zur Bedeutung der Resektion bisher nicht so gut belegt wie für die höhergradigen Gliome, da bisher keine prospektiv randomisierten Studien  vorliegen. Zahlreiche Studien unterstützen die Annahme einer Verlängerung des progressionsfreiem Intervalls und des Gesamtüberlebens durch eine Resektion des in der FLAIR-Wichtung identifizierten Tumoranteils.  Allerdings erfolgte in keiner dieser Studien eine Adjustierung bezüglich eines möglichen Bias durch Risikofaktoren wie Alter, Tumorlokalisation, klin. Zustand oder Größe des Tumors. Durch eine aktuelle komparative populationsbasierte Untersuchung von Jakola konnte allerdings die Überlegenheit einer initialen Resektion vs „watchfull waiting“ für das mediane Gesamtüberleben demonstriert werden, ohne allerdings das Ausmaß der Resektion weiter zu evaluieren (Jakola et al J Am Med Ass 2012).  Die Gruppe um Duffau konnte allerdings zeigen, dass eine vollständige Resektion der Flair-assoziierten Tumoranteile zu einer dramatischen Verlängerung des progressionsfreien Intervalls führt (Duffau et al Worl Neurosurg 2013). Somit unterstützt die Studienlage ein operatives Vorgehen bei niedrigradigen und höhergradigen Gliomen. Die Zielsetzung der Resektion ist dabei eine möglichst vollständigen Resektion, der in der Bildgebung sichtbaren Läsion (Smith et al J Clin Oncol 2008).

Bedeutung des intraoperativen Monitoring

Trotz der deutlichen Verlängerung des Progressionsfreie Intervalls rezidivieren ca. 80 % der Gliome in unmittelbarer Nähe zur Resektionshöhle. Daher wird von einigen Arbeitsgruppen  eine Resektion bis an das funktionelle Limit gefordert (Duffau et al). Dieses Vorgehen setzt allerdings eine sehr intensive, intraoperative  Kontrolle der neurologischen Funktionen des Patienten voraus. In den vergangenen Jahren konnte das intraoperative Monitoring soweit verbessert werden (Szelenyi et al Neurosurg Focus 2010), dass auch bei Resektionen in hoch eloquenten gelegenen Hirnregionen eine akzeptablen Rate von ca. 6 % permanenter neurologischer Ausfällen erwartet wird (Smith et al J Clin Onol 2008). Für die Testung der Funktionen in  tumornahen Regionen ist allerdings eine  Spezialisierung der operativen Abteilung notwendig, da Verfahren wie Wachoperationen und konsequente Anwendung intraoperativer Überwachungsverfahren (MEP´s, SSEP´s) mit direkter kortikaler und subkortikaler  Stimulation zur  Verfügung stehen müssen. Bei diesen Verfahren werden entweder Funktionen geblockt (z.B. kurzzeitige Induktion von Wortfindungsstörungen bei Wachoperationen) oder motorische Antworten der Kennmuskel induziert.

Die adjuvante Therapie hirneigener Tumoren

Die adjuvante Therapie des Glioblastoms (WHO IV)

Der aktuelle Goldstandard in der primären Therapie des Glioblastoms wurde 2006 von R. Stupp definiert. In einer multizentrischen Studie wies er einen Überlebensvorteil durch die kombinierte Radio/ Temozolamide (TMZ)Chemotherapie mit anschließender TMZ Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie nach. Nach der operativen Resektion wird eine ca. sechswöchige kombinierte Radio/Chemotherapie durchgeführt, an die sich im Anschluss nochmalig 6 Zyklen TMZ anschließen. MRT Kontrollen (72 Std. post OP, 6 Wochen nach Abschluss der Radiatio, dann alle drei Monate) kontrollieren das Therapieansprechen.

Eine besondere Stellung nach Erstdiagnose eines Glioblastoms nehmen ältere Patienten ein. So konnte eine Studie nachweisen, dass bei Patienten >65 Jahren, mit positiven MGMT Methylierungs Status, eine alleinige  TMZ Therapie einer Strahlentherapie nicht unterlegen ist, während bei Patienten ohne MGMT Methylierung nicht auf eine Bestrahlung verzichtet werden kann (Wick et al Lancet Oncol 2012).

Die adjuvante Therapie der anaplastischen Gliome (WHO III)

Anaplastische Gliome werden neuropathologisch weiter unterteilt in Oligodendrogliome und Astrozytome (siehe oben). 2009 zeigte eine multizentrische Studie, dass Strahlentherapie verglichen mit TMZ oder PCV (Procarbazin, Carmustine, Vincristin) Chemotherapie in der Primärtherapie anaplastischer Gliome gleichwertig sind (Wick et al J Clin Oncol 2009), was eine individuelle Therapieplanung ermöglichte. Aktuelle Studien unterstreichen allerdings die Sonderstellung der oligodendroglial differenzierten Tumoren.

Eine Langzeit-Überlebensanalyse mit über 12 Jahren Beobachtungszeit bestätigte nicht nur das bessere Therapieansprechen von Patienten mit Oligodendroglialen Tumoren, sondern zeigte einen signifikantes Benefit dieser Patienten nach PCV Chemotherapie mit nachfolgender Strahlentherapie verglichen mit alleiniger Strahlentherapie (Cairncross et al J Clin Oncol 2013). Die Ergebnisse dieser Studie legen demnach eine sequentielle Chemo/ Radiotherapie als Primärtherapie bei Patienten mit anaplastischen oligodendroglial differenzierten Tumoren nah.

Als weiterer wichtiger molekularer Marker konnte der IDH1 (Isocitrat Dehydrogenase) Mutationsstatus identifiziert werden (siehe oben). Bei anaplastischen Astrozytomen, bei denen diese Punktmutation nicht nachgewiesen werde konnte, wurde ein Glioblastom-ähnlicher klinischer Verlauf nachgewiesen. Diese Patienten werden daher, wie die Glioblastompatienten, bereits in der Primärtherapie eine kombinierte Radio/ Chemotherapie erhalten. Eine aktuelle Studie (CANTON), die die kombinierte Radio/ TMZ Chemotherapie mit alleiniger Radiotherapie bei anaplastischen Astrozytomen untersucht, unterstützt den kombinierten Therapieansatz bei diesen Patienten.

Die adjuvante Therapie der diffusen Gliome (WHO II)

Die adjuvante Therapie bei langsam wachsenden, diffusen Gliomen wird weiterhin kontrovers  diskutiert. Aufgrund der sicheren malignen Transformation der WHO Grad II Tumore in die WHO Grade III/IV besteht Konsens in der Bemühung, den Transformationszeitpunkt frühest möglich zu identifizieren (Pignatti et al J Clin Oncol 2002). Hierzu werden nach Alter, Geschlecht, Tumorgröße, Tumorlokalisation sowie Darstellung in der MRT und FET PET Diagnostik High-Risk-Patienten identifiziert, die frühzeitig mittels Radio- bzw. Chemotherapie behandelt werden sollten. Die Anwendung einer adjuvanten Therapie wird bei dieser Diagnose in Abhängigkeit der Risikofaktoren individuell mit dem Patienten besprochen und geplant.

Bei allen Patienten ist eine regelmäßige MRT Kontrolle absolut notwendig, um den Krankheitsverlauf engmaschig beurteilen zu können.

Unabhängig von der Diagnose ist eine regelmäßige MRT Kontrolle essentiell, um den Krankheitsverlauf und das Therapieansprechen evaluieren zu können.

Prof. Dr. M. Sabel
Prof. Dr. M. Sabel
PD Dr. M. Rapp
PD Dr. M. Rapp
Dr. M. Kamp
PD Dr. M. Kamp

 

 
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  • Zuletzt aktualisiert am 16.02.2017
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