Die Intelligenzminderung (ID) stellt die häufigste Entwicklungsstörung dar. ID kann isoliert (nicht-syndromal) oder in Kombination mit Fehlbildungen oder anderweitigen Auffälligkeiten (syndromal) auftreten.

Trotz des Einsatzes neuartiger Technologien (‚next generation sequencing‘, NGS, Exomsequenzierung (ES)) ist die molekulare Ursache bei einem Großteil der Patienten mit ID nach wie vor unbekannt. Man geht davon aus, dass ES, die in den überwiegenden Fällen an peripheren Blutzellen durchgeführt worden ist, nur bei ca. 30% der Patienten zum Nachweis einer pathogenen Mutation geführt hat. Dies spiegelt die Komplexität der zugrundeliegenden molekularen Ursachen und die Notwendigkeit neuartiger Strategien zur Erlangung eines verbesserten Verständnisses beteiligter Krankheitsmechanismen wider. Neben neuen Auswertestrategien klassischer Technologien (z.B. Mosaikauswertung) kommt der Untersuchung unterschiedlicher Gewebe eine große Bedeutung zu.

Interessanterweise weisen eine Vielzahl von Patienten mit ID Hautveränderungen unterschiedlichster Erscheinung auf, die häufig fleck- oder streifenförmig angeordnet sind oder durch eine bizarre Konfiguration, ungewöhnliche Lokalisation oder eine außergewöhnlich hohe Anzahl imponieren. Allein 261 syndromale Krankheitsbilder mit ID und kutanen Pigmentierungsstörungen (PS) sind derzeit in zugänglichen Datenbanken gelistet. Die auffallende Assoziation von PS mit ID spricht für gemeinsame zugrundeliegende Entstehungsmechanismen und spezifische molekulare Mechanismen. Diese sind jedoch weitgehend unbekannt. Das Projekt hat die erstmalige systematische molekulare Analyse PS als Schlüssel zu einem verbesserten Verständnis der biologischen Grundlagen der ID zum Ziel.

Wir planen, bei Patienten mit ID und PS anhand von läsionaler und nicht-läsionaler Haut (Fibroblasten, Melanozyten) das somatische Mutationsspektrum systematisch zu charakterisieren. Zur Analyse epigenetischer Regulationsmechanismen (Methylom) sowie Genexpressionsmuster (Transkriptom) werden Sequenzier- bzw. Chip-basierte Technologien angewandt. Parallel soll eine trio-basierte ES mit Mosaikauswertung an Blutzellen zur Identifizierung ursächlicher Keimbahnmutationen sowie eine Charakterisierung des Transkriptoms und Methyloms durchgeführt werden. Ein Fokus soll neben klassischen Auswertungsstrategien auf der Analyse genetischer Mosaike liegen. Erhobene Befunde aus Haut und Blut werden anhand integrativer bioinformatischer Methoden korreliert, um essentielle Signalwege und metabolische Netzwerke zu charakterisieren.

Das Projekt wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert.

Kontakt:

Institut für Humangenetik Düsseldorf

Prof. Dr. med. Silke Redler
silke.redler@uni-duesseldorf.de

Prof. Dr. med. Dagmar Wieczorek
Dagmar.wieczorek@uni-duesseldorf.de
Phone: (+49) (0) 211 – 81 06795

Studienunterlagen:

Informationsbroschüre für:

• Eltern betroffener Kinder
• Eltern als Studienteilnehmer
• Gesetzliche Vertreter
• Familienangehörige
• Geschwisterkinder
• Betroffene Kinder

Einwilligungserklärung für:

• Eltern betroffener Kinder
• Eltern als Studienteilnehmer
• Gesetzliche Vertreter
• Familienangehörige
• Geschwisterkinder
• Betroffene Kinder