FOR 729, Förderperiode 2007-2008-2009

Das Immunsystem ist stetig dem Angriff durch mikrobielle Erreger ausgesetzt. Die Aufgabe des Immunsystems ist die Elimination dieser Erreger durch die Aktivierung und Exekution von adäquaten immunologischen Effektorprogrammen.

Zum Abruf von anti-infektiösen Effektorprogrammen müssen die eingedrungenen Erreger (Bakterien, Viren, Pilze, Protozoen, Helminthen) zunächst erkannt und identifiziert werden. Unmittelbar darauf erfolgt die Rekrutierung der passenden humoralen und zellulären Komponenten des Immunsystems, welche für die Generierung von Effektorprogrammen essentiell sind. Durch Ko-evolutionäre Prozesse haben insbesondere intrazellulär replizierende Erreger Strategien entwickelt, welche die Aktivierung und Exekution von immunologischen Effektorprogrammen gezielt unterlaufen können. Während bei den Kenntnissen der Mechanismen der immunologischen Erkennung von Pathogenen in den letzten Jahren wesentliche Fortschritte auf molekularer Ebene erzielt werden konnten (invariable Strukturen [Pathogen – assoziierte molekulare Pattern] / aktivierende Immunrezeptoren [Toll like Rezeptoren]) haben unsere Kenntnisse bei den molekularen immunologischen Mechanismen der Eradikation von Erregern, sowie deren Modulation bzw. Inaktivierung durch Pathogene seit vielen Jahren praktisch stagniert.

Die Ziele der Forschergruppe „Anti-infektiöse Effektorprogramme: Signale und Mediatoren“ beinhalten die Identifikation von Effektormechanismen und deren Komponenten auf molekularer Ebene, das Verständnis der Aktivierung und Regulation von Effektormechanismen sowie die Untersuchung von Erregerinterferenzen mit immunologischen Effektorprogrammen.

Diese Aufgabenstellungen sind von besonderer Relevanz, da in der Zwischenzeit viele bakterielle, virale und eukaryontische Erreger Resistenzen gegen die gängigen Antiinfektiva entwickelt haben und dringender denn je die endogenen Prinzipien für die antimikrobielle Therapie aufgeschlüsselt werden müssen. Der konzeptionelle Ansatz der Forschergruppe wird schwerpunktmäßig die Aktivierung von immunologischen Effektorprogrammen zum Inhalt haben, die gegen Erreger gerichtet sind, welche Virulenzstrategien entwickelt haben, die eine intrazelluläre Replikation mit und ohne Latenz im Wirt ermöglichen (Chlamydia pneumoniae, Listeria monocytogenes, Hepatitis C Virus, Cytomegalievirus, Toxoplasma gondii). Prototypisch soll an diesen Erregern studiert werden, wie Interferenzmechanismen funktionieren, die zur Inaktivierung von essentiellen Effektormolekülsystemen führen. Eine wesentliche Komponente des Forschungsansatzes umfasst die systematische Identifikation und Charakterisierung von neuen Effektorprogrammen des Immunsystems (Interferon-gamma kontrollierte Guanylat- bindende Proteine der 65 kD Familie, HIF1-alpha- kontrollierte Effektorprogramme, Indolamin 2,3-Dioxygenase). Parallel fokussiert die Forschergruppe auf eine Verbesserung der Erkenntnisse im afferenten Bereich der Aktivierung und Rekrutierung von Effektorzellen mittels Chemokinen und durch Chemokinrezeptoren aktivierten Signalkaskaden.

Insbesondere die wachsende Resistenzentwicklung von Pathogenen gegen vorhandene inhibitorische Wirkstoffe macht die gezielte und detaillierte Erforschung von wirtseigenen Abwehrmolekülen und den gegengerichteten Virulenzfaktoren von Pathogenen höchst dringlich. Die gemeinsame Zielsetzung aller Projekte der Forschergruppe ist es, die komplexe Wirt-Pathogen Interaktion bei Infektionskrankheiten im Rahmen der zellulären Mikrobiologie zu entschlüsseln und neue Mechanismen, die zur Elimination von Pathogenen führen, zu erkunden.


Teilprojekte FOR 729

Teilprojekt 1 - B. Homey
CXCL14/BRAK: Organisation der Infektabwehr an der Interphase zwischen Wirt und Umwelt

Teilprojekt 2, B. Nürnberg, A. Gohla
Mechanismen der Zell- und Isoformspezifität Gi-Protein-abhängiger Signalwege in Entzündungszellen

Teilprojekt 3, J. Hegemann
Die Rolle des Chlamydia pneumoniae Proteins Pmp21 im Infektionsgeschehen

Teilprojekt 4, W. Däubener, H. Schroten
Bedeutung der Indolamin 2,3-Dioxygenase als anti-mikrobieller Effektormechanismus gegen Toxoplasma gondii in einem
in vivo Modell

Teilprojekt 5, I. Förster
Metabolische Regulation von Entzündungsreaktionen: HIF-1alpha und IDO als anti-infektiöse Effektor-mechanismen professioneller Phagozyten

Teilprojekt 6, K. Pfeffer
Die Rolle der Interferon gamma induzierten 65 kDa GBPs als Effektormoleküle bei der Erregerabwehr

Teilprojekt 7, J. Bode, D. Häussinger
Alteration anti-infektiöser Effektormechanismen durch die NS3/4A Protease und Helicase des Hepatitis C Virus

Teilprojekt 8, H. Hengel
Kontrolle von CD8+ T Zellen durch Interferenz von Cytomegalovirus mit dem „peptide loading complex“ (PLC)

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