Herz-Kreislauf

In diesen Projekten liegt der Schwerpunkt auf Untersuchungen zur Rolle endothelialer reaktiver Sauerstoffverbindungen (ROS) auf das kardiovaskuläre System in physiologischer und pathophysiologischer Hinsicht mittels transgener Tiere (siehe Tabelle) in-vivo zu studieren. Studien an isolierten Blutgefäßen und Herzen sowie Zellkulturexperimente sichern die in-vivo Befunde ab und dienen der Klärung der Wirkmechanismen. Darüber hinaus werden zur Untersuchung pharmakologischer Effekte auf die ROS-Bildung auch Fütterungsstudien an normalen und transgenen Tieren durchgeführt (ACE-Hemmer, AT-1-Blocker, Nitrate, Reninhemmer, PDE V-Hemmer, NOS-Aktivatoren). Die zu erwartenden Erkenntnisse sind für die Herz- und Gefäßfunktion gleichermaßen wichtig.

Methoden

Neben klassischen molekularbiologischen Methoden wie Westernblot, PCR, qRT-PCR oder Klonierung von Vektoren stehen für die Untersuchungen verschiedene Endothelzellkulturen sowie mit verschiedenen Proteinen (Wildtyp- und Mutanten) oder siRNA transfizierte Zelllinien (HEK, HUVEC, PAEC, bEND) zur Verfügung, die durch biochemische Assays zur Bestimmung der Aktivität von beispielsweise eNOS, sGC oder ACE oder durch Messung intrazellulärer Ca2+-Transienten sowie konfokale Mikroskopie und funktionelle Untersuchungen wie isolierte Blutgefäße (Organbad) oder der Messung des Blutdrucks in Mäusen ergänzt werden.

Transgene Mäuse

In der Arbeitsgruppe sind in den letzten 20 Jahren mehrere transgene Mauslinien etabliert worden, die der in-vivo Untersuchung des Einflusses verschiedener reaktiver Sauerstoffspezies auf das kardiovaskuläre Sytem dienen (siehe Tabelle unten).

 

Ausgewählte Publikationen zum Thema

 

Suvorava T, Pick S, Kojda G. Selective impairment of blood pressure reduction by endothelial nitric oxide synthase dimer destabilization in mice. J Hypertens 2017;35:76-88.

Suvorava T, Stegbauer J, Thieme M, Pick S, Friedrich S, Rump LC, Hohlfeld T, Kojda G. Sustained hypertension despite endothelial-specific eNOS rescue in eNOS-deficient mice. Biochem Biophys Res Commun 2015;458:576-83.

Suvorava T, Nagy N, Pick S, Lieven O, Ruther U, Dao VT, Fischer JW, Weber M, Kojda G. Impact of eNOS-Dependent Oxidative Stress on Endothelial Function and Neointima Formation. Antioxid Redox Signal 2015;23(9):711-23.

Oppermann M, Suvorava T, Freudenberger T, Dao VT, Fischer JW, Weber M, Kojda G. Regulation of vascular guanylyl cyclase by endothelial nitric oxide-dependent posttranslational modification. Basic Res Cardiol 2011;106:539-49.

Dao VT, Floeren M, Kumpf S, Both C, Peter B, Balz V, Suvorava T, Kojda G. Catalase activity prevents exercise-induced up-regulation of vasoprotective proteins in venous tissue. J Cell Mol Med 2011;15:2326-34.

Lauer N, Suvorava T, Rüther U, Jacob R, Meyer A, Harrison DG, Kojda G. Critical Involvement of Hydrogen Peroxide In Exercise-Induced Upregulation Of Endothelial NO-Synthase. Cardiovasc Res 2005;65:254-62.

Suvorava T, Lauer N, Kumpf S, Jacob R, Meyer W, Kojda G. Endogenous vascular hydrogen peroxide regulates arteriolar tension in vivo. Circulation 2005;112:2487-95.

Suvorava T, Lauer N, Kojda G. Physical inactivity causes endothelial dysfunction in healthy young mice. J Am Coll Cardiol 2004;44:1320-7.

Muller S, Laber U, Mullenheim J, Meyer W, Kojda G. Preserved endothelial function after long-term eccentric isosorbide mononitrate despite moderate nitrate tolerance. J Am Coll Cardiol 2003;41:1994-2000.

Laber U, Kober T, Schmitz V, Schrammel A, Meyer W, Mayer B, Weber M, Kojda G. Effect of hypercholesterolemia on expression and function of vascular soluble guanylyl cyclase. Circulation 2002;105:855-60.

Kojda G, Cheng Y, Burchfield J, Harrison DG. Dysfunctional Regulation of eNOS Expression in Response to Exercise in Mice Lacking One eNOS Gene. Circulation 2001;103:2839-44.

Fukai T, Siegfried MR, Ushio-Fukai M, Cheng Y, Kojda G, Harrison DG. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training. J Clin Invest 2000;105:1631-9.

Müller-Strahl G, Kottenberg K, Zimmer HG, Noack E, Kojda G. Inhibition of nitric oxide synthase augments the positive inotropic effect of nitric oxide donors in the rat heart. J Physiol (Lond) 2000;522(2):311-20.

Preckel B, Kojda G, Schlack W, Ebel D, Kottenberg K, Noack E, Thämer V. Inotropic effects of glyceryl trinitrate and spontaneous NO- donors in the dog heart. Circulation 1997;96:2675-82.

Kojda G, Kottenberg K, Nix P, Schlüter KD, Piper HM, Noack E. Low increase in cGMP induced by organic nitrates and nitrovasodilators improves contractile response of rat ventricular myocytes. Circ Res 1996;78:91-101.

 

 

Transgene Tierlinie

ROS

Thema

Erkrankung

eNOS-/-

keine Bildung von NO im Endothel

Kontrolluntersuchungen, vaskuläres Remodeling,

Hypertonie,

Koronare Herzkrankheit

Cattg (endothelspezifische Überexpression der Katalase)

weniger myokardiales und vaskuläres H2O2

Bedeutung für die vas-kuläre und myokardiale Kontraktion, Bedeutung für eNOS-Regulation durch körperliches Training und die Freisetzung von Progenitorzellen

Hypertonie,

Herzinsuffizienz

eNOStg (endothelspezifische Überexpression der NO-Synthase)

vermehrt vaskuläres und myokardiales NO

Bedeutung für myokardiales und vaskuläres Remodeling und die Freisetzung von Progenitorzellen

Hypertonie,

Herzinsuffizienz

Pulmonale Hypertonie

Kognitive Störungen

eNOS-Tg/KO (zurückgekreuzt auf den eNOS-/--Hintergrund)

ausschließlich vaskuläre eNOS-Expression

 

Bedeutung der endothelialen eNOS-Aktivität für die Regulation des Blutdrucks

Hypertonie,

Pulmonale Hypertonie

C101A/eNOS-Tg (endothelspezifische Überexpression der Mutante C101A, entkoppelte eNOS)

weniger myokardiales und vaskuläres NO

vermehrt myokardiales und vaskuläres O2-

Funktion der entkoppelten eNOS in-vivo

Bedeutung für die kardiovaskuläre Pathophysiologie und die Freisetzung von Progenitorzellen

Hypertonie,

Koronare Herzkrankheit,

Herzinsuffizienz

Pulmonale Hypertonie

C101A/eNOS-KO (entkoppelte eNOS), zurückgekreuzt auf den eNOS-/--Hintergrund

weniger myokardiales und vaskuläres NO

vermehrt myokardiales und vaskuläres O2-

Funktion der entkop-pelten eNOS in-vivo

Bedeutung für die kardiovaskuläre Pathophysiologie und die Freisetzung von Progenitorzellen

Hypertonie,

Koronare Herzkrankheit,

Herzinsuffizienz

Pulmonale Hypertonie

B2tg (endothelspezifische Überexpression des Bradykinin-B2-Rezeptors)

vermehrte Signalgebung durch Bradykinin

 

Bedeutung des BKR-2-Agonismus für die kardiovaskuläre Pathophysiologie und die Freisetzung von Progenitorzellen

Bedeutung für die Entstehung des RAAS-Blocker-Angioödems

Hypertonie,

Koronare Herzkrankheit,

Herzinsuffizienz

 

ACE-Hemmer und AT-1-Blocker induziertes Angioödem

 

 

 

 

 

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