Aktuelles aus unserer Forschung

=> aktuelle Forschungsergebnisse im SFB974


Taurin-Transporter-Mangel beeinträchtigt die Ammoniak-Entgiftung in der Mausleber

In der Vergangenheit hatten Untersuchungen zur Taurin-Transporter (TauT) Knockout Maus gezeigt, dass diese Tiere im Vergleich zu Wildtyp Mäusen mit zunehmendem Alter unter anderem visuelle Funktionsstörungen, Störungen des Muskelapparats und eine Leberfibrose entwickeln.

Nun konnte der überraschende Befund erhoben werden, dass bei diesen Tieren eine Hyperammonämie vorliegt, deren Ursache altersabhängig ist. So ist diese bei älteren TauT Knockout Tieren auf eine Inaktivierung der Glutamin-Synthetase durch Tyrosinnitrierung des Enzyms zurückzuführen. Bei jüngeren Tieren hingegen kommt es durch eine verminderte Expression des entsprechenden Transporters (RhBG protein) zu einer gestörten Ammoniakaufnahme in den sogenannten Scavengerzellen, was zur Beeinträchtigung der Glutaminsynthese (verminderte Glutaminproduktion) führt.

Damit wurde erstmals nachgewiesen, dass der Ammoniaktransport in Leberzellen begrenzend für die Glutaminsynthese sein kann.

Qvartskhava N, Jin CJ, Buschmann T, Albrecht U, Bode JG, Monhasery N, Oenarto J, Bidmon HJ, Görg B, Häussinger D. Taurine transporter (TauT) deficiency impairs ammonia detoxification in mouse liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Mar 26;116(13):6313-6318.


Regenerationsfähigkeit: Leber erneuert sich durch erhöhten Blutfluss

Endothelzellen spielen eine wichtige Rolle für die Differenzierung und das Wachstum von Organen. In der Leber sind Endothelzellen daran beteiligt, Wachstumfaktoren (sprich angiokrine Signale) freizusetzen, die sowohl für das embryonale Leberwachstum als auch für die Leberregeneration notwendig sind. Wie die Freisetzung dieser angiokrinen Signale reguliert wird, war bislang nicht bekannt. Es konnte nun experimentell gezeigt werden, dass ein verstärkter Blutfluss durch die Leber zu einer Dehnung hepatischer Blutgefäße führt. Die Dehnung der Endothelzellen führt in Abhängigkeit von β1 Integrin dazu, dass angiokrine Signale (wie z. B. der Hepatocyte Growth Factor oder die Metalloproteinase-9 ) freigesetzt werden. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass nach der Entfernung eines Teils der Leber der verbleibende Teil stärker durchblutet ist und dass die Dehnung der Endothelzellen (sowie nach Möglichkeit die Dehnung weiterer Zellen) zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren und zur Leberregeneration führt. 

Lorenz L, Axnick J, Buschmann T, Henning C, Urner S, Fang S, Nurmi H, Eichhorst N, Holtmeier R, Bódis K, Hwang JH, Müssig K, Eberhard D, Stypmann J, Kuss O, Roden M, Alitalo K, Häussinger D, Lammert E. Mechanosensing by β1 integrin induces angiocrine signals for liver growth and survival. Nature. 2018 Oct;562(7725):128-132. doi: 10.1038/s41586-018-0522-3.


Humane induzierte mesenchymale Stammzellen unterstützen die Regeneration der geschädigten Leber von Ratten mit erblicher Leberfunktionsstörung

Mesenchymale Stammzellen (MSC) werden derzeit intensiv hinsichtlich ihrer Eignung für therapeutische Verfahren getestet. Dabei liegt der Fokus der Forschung vor allem auf der Freisetzung von Botenstoffen durch MSC, die das Immunsystem beeinflussen oder regenerative Prozesse unterstützen. MSC besitzen jedoch auch ein hohes Entwicklungsvermögen und können andere Zelltypen bilden. Die Gewinnung von Patienten-spezifischen MSC ist zwar möglich, jedoch sind diese durch chronische Erkrankungen zumeist verändert. Einen Ausweg bietet die Reprogrammierung von isolierten humanen MSC zu sogenannten induzierten, pluripotenten Stammzellen (iPSC), die embryonalen Stammzellen (ESC) ähneln. Diese iPSC besitzen nun Merkmale junger Zellen und darüber hinaus ein hohes Entwicklungspotential. Über eine Inhibierung des TGFβ-Signalweges (transforming growth factor β) können die iPSC wieder zu MSC differenziert werden. Diese nun als iMSC bezeichneten Zellen haben ihre Fähigkeit zur Bildung von Tumoren verloren und können potentiell für therapeutische Verfahren eingesetzt werden. Dies wurde in der vorliegenden Arbeit getestet. Hierzu wurden iMSC aus humanen iPSC und ESC in Ratten mit einer Mutation des Enzyms UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) transplantiert. Aufgrund der Mutation weisen die Tiere erhöhte Serumkonzentrationen des Bilirubins auf. Darüber hinaus wurde den Ratten kurz vor der Transplantation der humanen iMSC ein Teil ihrer Leber chirurgisch entfernt. Im Verlauf der nun einsetzenden Regeneration des Lebergewebes zeigten sich Hepatozyten und UGT1A1 humanen Ursprungs in den Ratten. Ferner wurde ein reduzierter Bilirubin-Gehalt im Serum der Tiere gemessen (Abbildung 1). Obwohl weitere Untersuchungen zur Sicherheit von iMSC erforderlich sind, legen die vorliegenden Experimente eine zukünftige Verwendung von iMSC zur Unterstützung regenerativer Prozesse der Leber nahe.

Spitzhorn LS, Kordes C, Megges M, Sawitza I, Götze S, Reichert D, Schulze-Matz P, Graffmann N, Bohndorf M, Wruck W, Köhler JP, Herebian D, Mayatepek E, Oreffo ROC, Häussinger D, Adjaye J. Transplanted human pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells support liver regeneration in Gunn rats. Stem Cells Dev., 2018;27:1702-1714


Laminin-α5 als Nischenelement von hepatischen Sternzellen

Hepatische Sternzellen sind mesenchymale Stammzellen der Leber, welche in einem ruhenden Zustand auf einer Basalmembran-ähnlichen Struktur im Disseschen Raum zwischen Hepatozyten und Endothelzellen vorkommen. Es konnte nun erstmals gezeigt werden, dass die Laminin-α5-Proteinkette im Disseschen Raum der normalen Rattenleber vorhanden ist (Abbildung 1). Da Sternzellen zum einen eine wichtige Rolle während der Leberregeneration einnehmen und zum anderen zur Entstehung einer Fibrose in chronischen Lebererkrankungen beitragen, wurde der Einfluss verschiedener Laminine auf das Verhalten dieser Zellen untersucht. Dabei zeigte sich, dass Laminin-521, welches die α5-Kette beinhaltet, die Erhaltung des ruhenden Zustands sowie der Stammzelleigenschaften von Sternzellen unterstützt, wohingegen andere Laminine wie Laminin-211 einen Myofibroblasten-ähnlichen Phänotyp fördern, der in der Fibrose auftritt. Um die Homogenität und die dreidimensionale Präsentation der Laminin-Moleküle zu optimieren, wurden nanostrukturierte Oberflächen mit Laminin-521 generiert, welche die Erhaltung des ruhenden Zustands der Sternzellen nochmals deutlich steigerten. Diese Ergebnisse belegten, dass Laminin-α5 ein wichtiges Nischenelement für hepatische Sternzellen im Disseschen Raum darstellt.

Rohn F., Kordes C., Castoldi M., Götze S., Poschmann G., Stühler K., Herebian D., Benk A. S., Geiger F., Zhang T., Spatz, J. P., Häussinger D. Laminin-521 promotes quiescence in isolated stellate cells from rat liver. Biomaterials, 2018;180:36-51

⇒ Link Video BioLamina


Epigenetische Kontrolle der Entwicklung von Sternzellen

Die Kontrolle der Genexpression erfolgt nicht nur über Transkriptionsfaktoren, sondern auch über epigenetische Mechanismen wie der DNA-Methylierung. Die Methylierung von Cytosin in einer Cytosin-phosphatidyl-Guanin-Dinukleotid (CpG)-Basenabfolge hat eine verminderte Expression eines Gens zur Folge, wenn die Promoter-Region eines Gens verstärkt methyliert ist. Eine erhöhte DNA-Methylierung innerhalb der Gen-Sequenz kann dagegen zu einer verstärkten Expression eines Gens führen. Für Stammzellen sind epigenetische Mechanismen sowohl für ihre Erhaltung als auch ihre Entwicklung wichtig. Aus diesem Grund wurde die DNA-Methylierung in ruhenden und aktivierten Sternzellen als mesenchymale Stammzellen der Leber analysiert. In frisch isolierten Sternzellen der Ratte, die den ruhenden Zustand dieser Zellen repräsentieren, liegt eine deutliche Methylierung der DNA vor, welche im Zuge ihrer Aktivierung um ca. 60% abnimmt. Eine ähnlich starke Demethylierung der DNA war bislang nur für Keimzellen in der frühen Embryonalentwicklung bekannt. Die DNA-Demethylierung der aktivierenden Sternzellen erfolgt jedoch nicht in kodierenden Genbereichen oder in repetitiven Sequenzen der DNA. Weitere Untersuchungen müssen klären, ob die DNA-Demethylierung der aktivierenden Sternzellen in Nicht-CpG-Sequenzen stattfindet, ein Mechanismus, der bereits im Zusammenhang mit der Regulation der Entwicklungsfähigkeit pluripotenter Stammzellen diskutiert wird. Darüber hinaus zeigen die Analysen aktivierender Sternzellen, dass vor allem Gene, die mit der Steuerung von Entwicklungsprozessen wie der Differenzierung assoziiert sind, von einer differentiellen DNA-Methylierung und der daraus resultierenden verminderten oder verstärkten Expression betroffen sind. Die vorliegenden Analysen legen deshalb den Schluss nahe, dass die DNA-Methylierung ein wichtiger epigenetischer Mechanismus zur Erhaltung des ruhenden Zustands bzw. der Einleitung von Entwicklungsprozessen für Sternzellen der Leber darstellt.

Referenzen:

Götze S, Schumacher EC, Kordes C, Häussinger D. Epigenetic changes during hepatic stellate cell activation. PLoS One. 2015;10:e0128745.

Schumacher EC, Götze S, Kordes C, Benes V, Häussinger D. Combined methylome and transcriptome analysis during rat hepatic stellate cell activation. Stem Cells Dev. 2017;26:1759-1770.


Strukturelle Anordnungen des di- und oligomeren G-Protein-gekoppelten Rezeptors TGR5 in lebenden Zellen: eine kombinierte Studie von MFIS-FRET und integrativer Modellierung

TGR5 ist der erste entdeckte gallensalzaktivierte G-Protein gekoppelte Rezeptor (GPCR), der als potentielles therapeutisches Ziel für Stoffwechselstörungen gilt. Bisher sind Struktur- und Multimerisierungseigenschaften für TGR5 weitgehend unbekannt. Wir wendeten eine kombinierte Strategie der Zellbiologie, Multiparameter-Fluoreszenz-Image-Spektroskopie (MFIS) und integrativen Modellierung an, um strukturelle Informationen über Dimerisierung und Oligomerisierung höherer Ordnung von TGR5-Wildtyp- (wt) und Y111-Varianten zu erhalten. Wt-TGR5 und die Varianten wurden hierzu mit fluoreszierenden Proteinen fusioniert. Tyrosin 111 befindet sich in der Transmembran-Helix 3 als Teil des hochkonservierten ERY-Motivs. Co-Immunopräzipitation und MFIS-FRET-Messungen mit steigendem Akzeptor-Donor-Verhältnis zeigten, dass wt-TGR5 Oligomere höherer Ordnung bildet, ein Prozess, der in der TGR5-Y111A-Variante gehindert ist. Aus der Konzentrationsabhängigkeit der MFIS-FRET-Daten geht hervor, dass Oligomere höherer Ordnung - wahrscheinlich organisiert als Reihen von Tetrameren - aus Dimeren gebildet werden. Hierbei wird angenommen, dass die TGR5-Y111A-Variante die kleinste Einheit bildet. Oligomere höherer Ordnung haben wahrscheinlich eine lineare Anordnung mit Dimerisierungsepitopen, an denen die Transmembranhelix 1 und Helix 8 sowie die Transmembranhelix 5 beteiligt sind. Letztere Interaktion wird vermutlich durch die Y111A-Mutation gestört. Das vorgeschlagene Modell der TGR5-Oligomerisierung erweitert unsere Sicht auf mögliche Oligomerisierungsmuster und ‑affinitäten von Klasse-A GPCRs.

Abbildung: FRET hervorgerufen durch TGR5-Multimere (oben) und berechnete Aufenthaltswahrscheinlichkeit eines Fluorophores (unten).

Greife, A., Felekyan, S., Ma, Q., Gertzen, C.G.W., Spomer, L., Dimura, M., Peulen, T.O., Wöhler, C., Häussinger, D., Gohlke, H., Keitel, V., Seidel, C.A.M. Structural assemblies of the di- and oligomeric G-protein coupled receptor TGR5 in live cells: an MFIS-FRET and integrative modeling study. Sci. Rep. 2016, 6, 36792.


Leberspezifischer Glutaminsynthetase-Knockout induziert Hyperammonämie und oxidativen Stress im Maushirn

Ammoniak spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie. In der Leber wird Ammoniak überwiegend im Harnstoffzyklus metabolisiert. Residualer, nicht im Harnstoffzyklus entgifteter Ammoniak, wird von einer perivenösen Hepatozytensubpopulation, den sogenannten „Scavenger Zellen“, mit hoher Affinität aufgenommen und von der dort exklusiv exprimierten Glutaminsynthetase (GS) für die Glutaminsynthese genutzt. Die Bedeutung der in der Leber exprimierten GS für die systemische Ammoniakhomöostase wurde mit Hilfe einer leberspezifischen GS-Knockout Mauslinie untersucht. Es konnte experimentell belegt werden, dass in den Scavenger-Zellen der Leber exprimierte GS essentiell ist für die Aufrechterhaltung des systemischen Ammoniakspiegels. Die aus dem leberspezifischen Knockout der GS resultierende chronische Hyperammonämie war mit der Entstehung von zerebralem oxidativem Stress, mit der Beeinträchtigung von lokomotorischen Eigenschaften, sowie mit Verhaltensauffälligkeiten verbunden.

Qvartskhava N, Lang PA, Görg B, Pozdeev VI, Ortiz MP, Lang KS, Bidmon HJ, Lang E, Leibrock CB, Herebian D, Bode JG, Lang F, Häussinger D. (2015) Hyperammonemia in gene-targeted mice lacking functional hepatic glutamine synthetase. 
PNAS 112(17): 5521-6.


Tauroursodeoxycholat schützt Rattenhepatozyten vor gallensäureinduzierter Apoptose mittels β1-Integrin und Proteinkinase-A abhängiger Mechanismen

Anhand von Experimenten an der isoliert perfundierten Rattenleber und an isolierten primären Hepatozyten wurde untersucht, mittels welcher Mechanismen Tauroursodeoxycholat (TUDC) Hepatozyten vor Gallensäure-induzierter Apoptose schützt. Es wurde gezeigt, dass der anti-apoptotische Effekt von TUDC durch eine β1-Integrin-vermittelte Bildung von cAMP induziert wird. Der Knockdown von β1-Integrin Zellen hob den anti-apoptotischen Effekt von TUDC vollständig auf. Dabei kam es zur Hemmung der durch hydrophobe Gallensäuren-induzierten Aktivierung des CD95-Todesrezeptors durch gleichzeitige Hemmung der c-jun-NH2-Terminalkinase (JNK)-Aktivierung infolge einer MAP-Kinase-Phosphatase-1-Induktion (MKP-1) und einer Phosphorylierung des CD95 an Serin- und Threoninresten durch die Proteinkinase A. Die Untersuchungen zeigten, dass Integrine als unmittelbare TUDC-Sensoren fungieren und sowohl choleretische als auch zytoprotektive Wirkungen der Gallensäure vermitteln.

Sommerfeld A, Reinehr R, Häussinger D (2015) „Tauroursodeoxycholate Protects Rat Hepatocytes from Bile Acid-Induced Apoptosis via β1-Integrin- and Protein Kinase A-Dependent Mechanisms“ Cell Physiol Biochem. 36(3):866-883


Hepatische Sternzellen und Leberregeneration

Die Identität und Funktion von hepatischen Sternzellen in der normalen Leber war bislang unklar. Sternzellen wurden in der Vergangenheit ausschließlich mit fibrotischen Prozessen chronischer Erkrankungen der Leber in Zusammenhang gebracht. Im Rahmen des SFB974 wurden Sternzellen nun erstmals als mesenchymale Stammzellen (MSC) der Leber identifiziert [1], die ihre Eigenschaften zwischen Endothelzellen und Hepatozyten im Disseschen Raum der Leber erhalten. Der Dissesche Raum erfüllt für Sternzellen die Funktion einer Stammzellnische [2]. Auch bisher unbekannte Aufgaben der Sternzellen in der fötalen und adulten Leber wurden entdeckt. Sternzellen unterstützen hämatopoietische Stamm- und Progenitorzellen während der Blutbildung in der fötalen Leber [1] und sind an der Regeneration der Leber beteiligt, wie durch Transplantationsexperimente mit Sternzellen der Leber und des Pankreas gezeigt wurde [3, 4]. Transplantierte und isolierte Sternzellen besitzen die Fähigkeit Hepatozyten zu bilden. Diese hepatische Differenzierung kann in isolierten Sternzellen durch eine Behandlung mit den Wachstumsfaktoren HGF (hepatocyte growth factor) und FGF4 (fibroblast growth factor) eingeleitet werden [3, 4] (Abbildung 1). Im Zuge der Differenzierung werden Sternzellen sowie andere MSC aus dem Knochenmark und der Nabelschnur vorübergehend zu Leberprogenitorzellen [3]. Diese Befunde zeigen, dass die bereits seit langem bekannten Progenitorzellen von Hepatozyten aus Sternzellen entstehen können und Sternzellen somit eine wichtige Funktion bei der Regeneration der Leber erfüllen.

Abbildung 1: Isolierte Sternzellen der Leber differenzieren zu Hepatozyten
Sternzellen der Rattenleber wurden für 21 Tage mit den Wachstumsfaktoren HGF (hepatocyte growth factor) und FGF4 (fibroblast growth factor) behandelt. Neben dem mesodermalen Filamentprotein Desmin, welches Sternzellen kennzeichnet, können Hepatozyten mit Keratin 18 (rot) und Resten des Desmins (grün) durch eine Immunfluoreszenzfärbung detektiert werden. Das gleichzeitige Auftreten des Keratins 18 und Desmins zeigt, dass Hepatozyten aus Sternzellen der Leber entstehen können.

[1] Kordes C, Sawitza I, Götze S, Häussinger D (2013) "Hepatic stellate cells support hematopoiesis and are liver-resident mesenchymal stem cells." Cell Physiol Biochem. 31(2-3):290-304.

[2] Kordes C, Häussinger D (2013) "Hepatic stem cell niches." J Clin Invest. 123(5):1874-1880.

[3] Kordes C, Sawitza I, Götze S, Herebian D, Häussinger D (2014) "Hepatic stellate cells contribute to progenitor cells and liver regeneration." J Clin Invest. 124(12):5503-15.

[4] Kordes C, Sawitza I, Götze S, Häussinger D (2012) "Stellate cells from rat pancreas are stem cells and can contribute to liver regeneration." PLoS One. 7:e51878.


Ein neues integratives Modell für die spatio-temporale und metabolische Vorhersage der Vorgänge bei der Ammoniak-Entgiftung

Chronische Lebererkrankungen führen zur Einschränkung der hepatischen Entgiftungsleistung. Wenn Ammoniak  nicht mehr ausreichend durch die Bildung von Glutamin und Harnstoff entgiftet werden kann kommt es zur Anreicherung von mit Ammoniak angereichertem Blut im Gehirn. Dies verursacht dort eine Störung der Gehirnfunktion, die als hepatische Enzephalopathie bezeichnet wird.

Das von den Autoren neu entwickelte Modell vereint in seinem integrativen Ansatz sowohl den raum-zeitlichen Prozess der Leberschädigung und Regeneration  wie auch das raum-zeitliche Profil des Ammoniak, Harnstoff und Glutamin Stoffwechsels. Somit gelang es den Autoren in der geschädigten und sich regenerierenden Leber eine Vorhersage über die Ammoniak-Entgiftung zu machen.

Dieses integrative Leber-Modell der Ammoniak-Entgiftung ist von großer Bedeutung für ein besseres Verständnis des systemischen Einflusses von Lebererkrankungen. Der von den Autoren vorgestellte Ansatz kann durch entsprechende Programmierung problemlos auch an andere Kompartimente des Körpers gekoppelt werden und stellt somit einen entscheidenden Schritt zur Entwicklung eines virtuellen Organismus dar.

Schliess, F., Hoehme, S., Henkel, S.G., Ghallab, A., Driesch, D., Bottger, J., Guthke, R., Pfaff, M., Hengstler, J.G., Gebhardt, R., Häussinger, D., Drasdo, D., and Zellmer, S. (2014) Integrated metabolic spatial-temporal model for the prediction of ammonia detoxification during liver damage and regeneration. Hepatology 60, 2040-2051.


Typ I Interferon schützt Antivirale T- Zellen vor der Zytotoxizität natürlicher Killerzellen

Virale Infektionen stellen ein großes gesundheitliches Risiko dar. Glücklicherweise hat der Körper eigene Mechanismen um solche viralen Angriffe abzuwehren. Vor allem das Interferon vom Typ I limitiert die Vermehrung des Virus und regt auch die antivirale T-Zell Immunantwort an. Die daran beteiligten Mechanismen sind aber noch nicht komplett erforscht. 

Die Autoren zeigen hier, dass die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) anti-virale T-Zellen unterdrücken sofern diese kein Typ I Interferon Signal bekommen. Dieser Mechanismus ist für die Entstehung einer produktiven Immunantwort wichtig. 

 

Xu, H.C., Grusdat, M., Pandyra, A.A., Polz, R., Huang, J., Sharma, P., Deenen, R., Kohrer, K., Rahbar, R., Diefenbach, A., Gibbert, K., Lohning, M., Hocker, L., Waibler, Z., Häussinger, D., Mak, T.W., Ohashi, P.S., Lang, K.S., and Lang, P.A. (2014)

Type I interferon protects antiviral CD8+ T cells from NK cell cytotoxicityImmunity 40, 949-960.


Kritische Flimmerfrequenz und Diagnose latenter hepatische Enzephalopathie

Hepatische Enzephalopathie (HE) tritt in Folge schwerer Lebererkrankungen auf. Für ihre Diagnose werden häufig die Bestimmung der kritischen Flimmerfrequenz sowie die Durchführung psychometrischer Tests herangezogen. Die Autoren zeigen hier an einer außergewöhnlich großen Patientenkohorte, dass die kritische Flimmerfrequenz eine manifeste HE mit größerer Zuverlässigkeit diagnostizieren kann als dies mit gängigen psychometrischen Tests möglich ist. Allerdings kann eine latente HE mit keiner der beiden Methoden mit der erforderlichen Genauigkeit erkannt werden. Die Ergebnisse dieser Studie könnten erklären, warum frühere Publikationen zu dem Thema widersprüchliche Ergebnisse lieferten. Weiterhin weisen die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die kritische Flimmerfrequenz ein geeigneter Kandidat für die Beschreibung des Schweregrades der leichten HE ist.

Kircheis, G., N. Hilger and D. Häussinger (2014). Value of Critical Flicker Frequency and Psychometric Hepatic Encephalopathy Score in Diagnosis of Low-Grade Hepatic Encephalopathy. Gastroenterology 146(4): 961-969.e11


Lokalisation und Funktion des Gallensalzrezeptors TGR5

Eine gemeinsame Arbeit der KFO217 und des SFB974 zeigt, dass die Bildung einer α- Helix im membrannahen Teil des intrazellulär gelegenen C-Terminus des Gallensalzrezeptors TGR5 für die korrekte Lokalisierung in der Zellmembran und somit für die Funktion als Andockstelle von extrazellulären Signalmolekülen notwendig ist. Dieses Ergebnis ist bedeutsam, da TGR5 ein mögliches Target zur Behandlung metabolischer Krankheiten darstellt.

L. Spomer, C. G. W. Gertzen, B. Schmitz, D. Häussinger, H. Gohlke and V. Keitel (2014). A Membrane-proximal, C-terminal alpha-Helix Is Required for Plasma Membrane Localization and Function of the G Protein-coupled Receptor (GPCR) TGR5. J Biol Chem 289(6): 3689-3702.


Toso, ein potentiell neues Target für die Behandlung von Überschiessender Immunreaktion

Granulozyten, ein Typ weißer Blutkörperchen, sind ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunität. Bakterien, die in den menschlichen Körper eindringen, werden von Granulozyten aufgefressen. Dies passiert innerhalb von Minuten nach einer Infektion. Daher garantieren Granulozyten bei Infektionen, dass die Bakterien schnell eliminiert werden. Ohne Granulozyten wäre ein Überleben in unserer stark mikrobiell besiedelten Welt praktisch undenkbar. Im Rahmen von Autoimmunerkrankungen kommt es häufig zur Fehlregulation von Granulozyten. Dies kann zu erheblichen Organschäden führen.

Die Autoren zeigen hier, dass das Molekül Toso ein wichtiger Regulator der angeborenen Immunität ist, welcher auch in Granulozyten zu finden ist. Mit dieser Entdeckung ist ein wichtiger Schritt getan worden, die Aktivierbarkeit von Granulozyten zu verstehen. In einem weiteren Schritt wird nun die Funktion von Toso bei Lebererkrankungen untersucht. Sollte es  tatsächlich bei bestimmten Erkrankungen zu einer veränderten Aktivität von Toso kommen, könnte die Aktivierung von Toso  eine mögliche Behandlung sein.

Lang, K. S., Lang, P. A., Meryk, A., Pandyra, A. A., Boucher, L. M., Pozdeev, V. I., Tusche, M. W., Göthert, J. R., Haight, J., Wakeham, A., You-Ten, A. J., McIlwain, D. R., Merches, K., Khairnar, V., Recher, M., Nolan, G. P., Hitoshi, Y., Funkner, P., Navarini, A. A., Verschoor, A., Shaabani, N., Honke, N., Penn, L. Z., Ohashi, P. S., Häussinger, D., Lee, K. H., Mak, T. W. (2013) Involvement of Toso in activation of monocytes, macrophages, and granulocytes. PNAS 110(7):2593-8


α5ß1-Integrine als Sensor für die Gallensäure TUCD identifiziert

Die Gallensäure Ursodesoxycholsäure, die in vivo im Organismus  in das Taurinkonjugat Tauroursodesoxycholsäure (TUDC) konvertiert wird, wird als Standardtherapeutikum bei gallenstauenden (cholestatischen) Lebererkrankungen eingesetzt. Obwohl bereits vor mehr als 1000 Jahren als Bestandteil der getrockneten Galle von Schwarzbären in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet, war bis dato kein molekularer Sensor in Leberzellen entdeckt worden, durch den TUDC seine gallenflußfördernden (choleretischen) und anticholestatischen Wirkungen auslösen könnte. Durch eine Kombination von molekular- und zellbiologischen Untersuchungen, Leberperfundierungsstudien und Molekulardynamiksimulationen wurde in der vorliegenden Arbeit hauptsächlich zytosolisch vorkommendes a5b1-Integrin als dieser Sensor identifiziert. Dieses Ergebnis erklärt nicht nur die choleretischen und leberschützenden Eigenschaften von TUDC sondern auch seine Leberspezifität. Zudem liefert diese Arbeit das erste Modell der TUDC/a5b1-Integrin-Interaktion auf atomarer Ebene, was für die Entwicklung potentieller neuer Wirkstoffe von Bedeutung ist.

Abbildung: Strukturelle Veränderungen im Integrin-Rezeptor durch die Bindung des aktivierenden Gallensalzes TUDC (links) verglichen mit der Bindung des nichtaktivierenden Gallensalzes TC (rechts) beobachtet in Moleküldynamiksimulationen

Gohlke, H., Schmitz, B., Sommerfeld, A., Reinehr, R., Häussinger, D. (2013) α5ß1-Integrins are sensors for tauroursodeoxycholate in hepatocytes. Hepatology 57(3), 1117–1129

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