Apoptose


Apoptose beschreibt eine Form des Zelluntergangs, die nach geordneten Mechanismen verläuft, und auch als programmierter Zelltod bezeichnet wird. Die Apoptose ist eine wichtige und physiologische Grundlage von Organogenese, Regeneration und Entfernung entarteter Zellen. Störungen des programmierten Zelltodes können die Tumorentstehung fördern oder vermögen die Leberregeneration zu hemmen. Apoptose findet z.B. unter dem Einfluß von Giftstoffen, wie toxischen Gallensäuren oder Alkohol, statt, kann aber auch durch Viren oder Botenstoffe im Rahmen von Immunreaktionen ausgelöst werden und somit zu einer Hepatitis beitragen. In der Leber spielt hierbei der Todesrezeptor CD95 eine wesentliche Rolle. Eigene Arbeiten konnten die der Aktivierung des CD95-Systems durch toxische Gallensäuren, Zellschrumpfung oder den Liganden des CD95 selbst zugrunde liegenden molekularen Mechanismen detailliert aufklären. Interessanterweise ist der Rezeptor des Epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR) wesentlich in die Aktivierung des CD95-Systems eingebunden, was auf eine enge Interaktion von Zellwachstum und Zelltod hindeutet. Ferner konnten auch die  Schlüsselelemente identifiziert werden, die die physikalische Interaktion zwischen CD95 und EGFR herbeiführen (Stresskinase JNK).

In Kooperation mit internationalen Partnern (Prof. Dr. Paul Dent, Virginia Commonwealth University, Richmond, USA) werden derzeit pharmakologische Strategien erarbeitet, die eine gezielte Aktivierung des CD95-Systems auf der Grundlage der erarbeiteten molekularen Mechanismen in Tumorzellen induzieren und somit mögliche neue Therapieoptionen bei Krebserkrankungen darstellen.

Es konnten ferner in Zusammenarbeit mit Kollegen der Tübinger Universität molekulare Mechanismen erarbeitet werden, die dem programmierten Zelltod bei der dem Morbus Wilson zugrundeliegende Anämie und Leberzellschädigung zugrunde liegen.

Publikationen (Auswahl): 

  • Santosa D, Castoldi M, Paluschinski M, Sommerfeld A, Häussinger D. (2015) Hyperosmotic stress activates the expression of members of the miR-15/107 family and induces downregulation of anti-apoptotic genes in rat liver. Sci Rep. 5:12292. doi: 10.1038/srep12292
  • Sommerfeld A, Reinehr R, Häussinger D. (2015) Tauroursodeoxycholate Protects Rat Hepatocytes from Bile Acid-Induced Apoptosis via β1-Integrin- and Protein Kinase A-Dependent Mechanisms. Cell Physiol Biochem 36(3):866-83. doi: 10.1159/000430262
  • Sommerfeld A, Reinehr R, Häussinger D. (2015) Free fatty acids shift insulin-induced hepatocyte proliferation towards CD95-dependent apoptosis. J Biol Chem. 290(7):4398-409. doi: 10.1074/jbc.M114.617035.
  • Park MA, Reinehr R, Häussinger D, Voelkel-Johnson C, Ogretmen B, Yacoub A, Grant S and Dent P. (2010) Sorafenib activates CD95 and promotes autophagy and cell death via Src family kinases in gastrointestinal tumor cells. Mol Cancer Ther 9:2220-2231
  • Reinehr R, Sommerfeld A, Keitel V, Grether-Beck S and Häussinger D. (2008) Amplification of CD95 activation by caspase 8-induced endosomal acidification in rat hepatocytes. J Biol Chem 283:2211-2222
  • Lang PA, Schenck M, Nicolay JP, Becker JU, Kempe DS, Lupescu A, Koka S, Eisele K, Klarl BA, Rübben H, Schmid KW, Mann K, Hildenbrand S, Hefter H, Huber SM, Wieder T, Erhardt A, Häussinger D, Gulbins E and  Lang F. (2007) Liver cell death and anemia in Wilson disease involve acid sphingo­myelinase and ceramide. Nature Med 13:164-170
  • Eberle A, Reinehr R, Becker S and Häussinger D. (2005) Fluorescence resonance energy transfer analysis of proapoptotic CD95-EGF receptor interactions in Huh7 cells. Hepatology41:315-326
  • Reinehr R, Becker S, Eberle A, Grether-Beck S and Häussinger D. (2005) Involvement of NADPH oxidase isoforms and Src family kinases in CD95-dependent hepatocyte apoptosis. J Biol Chem 280: 27179-27194
  • Reinehr R, Becker S, Wettstein M and Häussinger D. (2004) Involvement of the Src family kinase Yes in bile salt-induced apoptosis. Gastroenterology 127:1540-1557
  • Reinehr R, Görg B, Höngen A and Häussinger D. (2004) CD95-tyrosine nitration inhibits hyperosmotic and CD95 ligand-induced CD95 activation in rat hepatocytes. J Biol Chem 279:10364-10373
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