Gallensalzrezeptoren


Gallensalze sind Signalmoleküle mit hormonähnlicher Wirkung, die eine Vielzahl von Stoffwechselfunktionen beeinflussen. Gallensalze sind an der Regulation der Lipid-, Glucose- und Energiehomöostase beteiligt und können die Leberregeneration fördern. Gallensalzwirkungen können über drei verschiedene Signalwege vermittelt werden. In Zellen, die über Gallensalzaufnahmetransporter verfügen wie beispielsweise Hepatozyten und Enterozyten, können Gallensalze nukleäre Gallensalzrezeptoren wie den Farnesoid-X-Rezeptor (FXR) aktivieren und somit die Expression von Genen beeinflussen.

Durch Bindung an FXR regulieren Gallensalze in der Leber sowohl die Gallensalzsynthese als auch den Gallensalztransport. Schnelle Gallensalzwirkungen können durch die Aktivierung von intrazellulären, Kinase-abhängigen Signalwegen oder durch die Bindung an den plasmamembranständigen Gallensalzrezeptor TGR5 vermittelt werden. TGR5 ist ein G-Protein gekoppelter Gallensalzrezeptor, der in der Leber in Sinusendothelzellen, Kupffer Zellen und Cholangiozyten lokalisiert werden konnte und antiapoptotische, antiinflammatorische und choleretische Effekte vermittelt.

Dies legt die Vermutung nahe, dass TGR5 eine protektive Funktion in der Leber übernimmt und dass Veränderungen der Expression und Lokalisation von TGR5 bzw. Polymorphismen im TGR5-Gen die Entstehung und den Verlauf von Lebererkrankungen beeinflussen. Kürzlich konnten erste TGR5-Mutationen bei Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis (PSC) nachgewiesen werden. Eigene in vitro Analysen zeigten, dass diese Mutationen die Lokalisation und Funktion des Rezeptors beeinträchtigen und somit zur Entstehung des Krankheitsbildes beitragen könnten. Außer in der Leber ist TGR5 auch im Gehirn exprimiert, wo er als Rezeptor für Neurosteroide dient.

Publikationen (Auswahl): 

  • Reich M, Deutschmann K, Sommerfeld A, Klindt C, Kluge S, Kubitz R, Ullmer C, Knoefel WT, Herebian D, Mayatepek E, Häussinger D, Keitel V. (2016) TGR5 is essential for bile acid-dependent cholangiocyte proliferation in vivo and in vitro. Gut 65(3):487-501. doi: 10.1136/gutjnl-2015-309458.
  • Gertzen CG, Spomer L, Smits SH, Häussinger D, Keitel V, Gohlke H. (2015) Mutational mapping of the transmembrane binding site of the G-protein coupled receptor TGR5 and binding mode prediction of TGR5 agonists. Eur J Med Chem 104:57-72. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.09.024.
  • Spomer L, Gertzen CG, Schmitz B, Häussinger D, Gohlke H, Keitel V. (2014) A membrane-proximal, C-terminal α-helix is required for plasma membrane localization and function of the G Protein-coupled receptor (GPCR) TGR5. J Biol Chem  289(6):3689-702. doi: 10.1074/jbc.M113.502344.
  • Keitel V, Görg B, Bidmon HJ, Zemtsova I, Spomer L, Zilles K, Häussinger D. (2010) The bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) acts as a neurosteroid receptor in brain. Glia 58:1794-1805.
  • Keitel K, Ullmer C, Häussinger D. (2010) The membrane-bound bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) is localized in the primary cilium of cholangiocytes. Biol Chem.  391:785-759.
  • Keitel V, Cupisti K, Ullmer C, Knoefel WT, Kubitz R, Häussinger D. (2009) The membrane-bound bile acid receptor TGR5 is localized in the epithelium of human gallbladders. Hepatology 50:861-870.
  • Keitel V, Reinehr R, Gatsios P, Rupprecht C, Görg B, Selbach O, Häussinger D, Kubitz R. (2007) The G-protein coupled bile salt receptor TGR5 is expressed in liver sinusoidal endothelial cells. Hepatology 45:695-70
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