HIV-Forschung


Durch die großzügige Unterstützung der Heinz Ansmann Stiftung wurde im Sommer 2008 die Stiftungsprofessur für AIDS-Forschung eingerichtet. Die Forschungsgruppe betreibt virologische Grundlagenforschung im Bereich der HIV – Zell Interaktion mit dem Schwerpunkt antiviraler zellulärer Proteine. Wir betrachten dieses Zusammenspiel aus dem Kontext von Evolution, Impfstoffentwicklung und neuen Tiermodellen. Dabei sind wir breit interessiert an Gen-Evolution, Epigenetik und Zusammenhängen von Proteinstruktur und -funktion. Viele unserer Projekte sind am Schnittpunkt zwischen intrinsischer und der sogenannten angeborenen (engl. Innate) Immunität gegen HIV-1.

Das humane Immundefizienzvirus (HIV) ist wegen seiner geringen Genomgröße und der damit verbundenen kleinen Anzahl von viralen Proteinen sehr stark auf eine sehr große Anzahl zellulärer Proteine der Wirtszelle für seine Replikation angewiesen. Als direkte Konsequenz davon, ist die Permissivität einer Zelle von der An- oder Abwesenheit von mindestens einem essentiellen Faktor bestimmt. Die Forschung der letzten Jahre hat darüber hinaus ergeben, dass zelluläre Resistenz gegen eine produktive Infektion von HIV nicht nur durch das Fehlen eines unterstützenden Wirtsfaktors (wie z.B. dem CD4 Rezeptor), sondern auch aktiv durch zelluläre antivirale Restriktionsfaktoren entstehen kann. Diese Restriktionsfaktoren (i.d.R. Proteine) unterliegen oft einer starken positiven Selektion, die in der dynamischen Wirts-Virus Ko-Evolution entstanden ist (Red-Queen Hypothese).

„Around here, it takes all the running you can do just to stay in the same place. If you want to get somewhere else, you must run at least twice as that.

                                                        The Red Queen to Alice in Wonderland

 

Restriktionsfaktoren gegen HIV, wie das Protein APOBEC3G, können differentiell exprimiert sein, sind aber meist konstitutiv in der Zelle vorhanden. Diese Faktoren der intrinsischen, zellulären Immunität stellen neben der adaptiven T- und B-Zell-basierenden und der angeborenen (innate) Immunität einen dritten Arm der körpereigenen aktiven Abwehr gegen Infektionserreger wie z.B. HIV-1 dar. Zurzeit kennt man drei wichtige funktionell verschiedene Restriktionsproteine gegen endogene und exogene Retroviren: APOBEC3, TRIM5 alpha und Tetherin (CD317). HIV-1 verhindert seine Inaktivierung durch diese menschlichen Proteine mit eigenen viralen „Gegen-Proteinen“. So induziert das virale VIF Protein den Abbau von APOBEC3, das virale VPU Protein die Zerstörung von Tetherin und mit einem noch unbekannten Mechanismus entweicht es der Hemmung durch das humane TRIM5 alpha. Während das Wissen über die Aktivität dieser Proteine noch fragmentarisch ist, erscheint es, dass menschliche Zellen noch sehr viel mehr Proteine enthalten, die HIV-1 inhibieren können. Wir und andere Labore sind dabei diese Proteine zu identifizieren, um Medikamente gegen HIV entwickeln zu können. Diese neuen antiviralen Strategien haben zum Ziel die Interaktion von zellulären antiviralen Faktoren mit den viralen Gegen-Proteinen zu hemmen, um mit den zelleigenen Restriktionsfaktoren HIV-1 zu therapieren.

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