Leberregeneration und Hepatoprotektion


Stammzellen sind undifferenzierte, das heißt noch nicht ausgereifte Zellen, die zu Zellen eines oder mehrerer Keimblätter (Entoderm, Mesoderm und Ektoderm) ausreifen bzw. differenzieren können. Darüber hinaus sind Stammzellen in der Lage sich durch Zellteilung zu vermehren und dabei ihren unreifen Zustand zu erhalten (Selbsterneuerung).

Während Stammzellen ursprünglich mit Vorgängen der Embryogenese und Keimzellbildung in Zusammenhang gebracht wurden, weiß man heute, dass Stammzellen auch im erwachsenen Organismus in zahlreichen Organen wie zum Beispiel in der Muskulatur, der Haut, dem Gehirn und dem Knochenmark, aber auch in den viszeralen Organen wie Leber, Darm sowie Bauchspeicheldrüse vorkommen und dort an der Zellerneuerung und Organregeneration, aber auch an der Entstehung von Tumoren beteiligt sind.

Bisher ist nur wenig bekannt über die stammzellgestützte Leberregeneration. Man weiß, dass die Leberregeneration vor allem von den Hepatozyten, also den funktionellen Leberzellen, gestützt wird. Die Hepatozyten teilen sich im Falle einer Leberschädigung vermehrt. Bei ausgeprägten Schäden, die nicht durch eine Vermehrung von Hepatozyten ausgeglichen werden können, treten Vorläuferzellen, sogenannte Progenitorzellen, in der Leber vermehrt auf. Diese kleinen, ovalen Zellen werden im Tiermodell als Ovalzellen bezeichnet und verfügen über das Potential, in Hepatozyten und Gallengangepithelzellen zu differenzieren.

Wir beschäftigen uns neben der Erforschung von Signalwegen wie Wnt und Notch, die an der Regulation von Stammzellen und der Entwicklung verschiedener differenzierter Zellen beteiligt sind, mit der Identifikation und Charakterisierung der Stammzellkompartimente von Leber und Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Im Zentrum der Arbeit stehen sogenannte Sternzellen, welche von unserer Arbeitsguppe erstmals als Stamm-/Progenitorzellen beschrieben wurden. Sternzellen weisen charakteristische Lipidtröpfchen auf, in denen sie unter anderem Vitamin A als Retinylpalmitat speichern. 

Sie exprimieren CD133 (Prominin-1) und zahlreiche Transkriptionsfaktoren, die in der Embryonalentwicklung bedeutsam sind und auf ein hohes Differenzierungspotential hinweisen. Neben diesem für Stammzellen typischen Expressionsmuster zeigen Sternzellen tatsächlich ein Differenzierungsvermögen, wie erstmals an isolierten hepatischen Sternzellen gezeigt wurde. Die Sternzellen bilden in der Kultur auf Kollagen nach Behandlung mit Cytokinen, die ihre Vermehrung und Differenzierung begünstigen, instabile tubuläre Strukturen aus, welche sich in kugelige Zellaggregate umwandeln.

Im Fokus der Arbeitsgruppe steht die Untersuchung der Beteiligung der Sternzellen an der Regeneration der Leber sowie des Pankreas und die Identifizierung und Charakterisierung ihrer Nischen. In einer Stammzellnische erhalten ruhende Stammzellen ihre Eigenschaften und bleiben undifferenziert. In Analogie zu Stammzellnischen des Knochenmarks wurde die Nische der Sternzelle in der Leber erstmals durch eigene Arbeiten beschrieben und somit dem Dissé’schen Raum der Leber - der Raum zwischen Blutgefäßzellen und Hepatozyten - eine neue Funktion zugeordnet. Ferner wird in der Arbeitsgruppe das Differenzierungspotential der Sternzellen und ihre Verbindung zu Stammzellen des Knochenmarks analysiert. Am Modellorganismus der Ratte werden die Sternzellen der Leber und des Pankreas auch mit embryonalen, fötalen und adulten Stammzellen verglichen. Letztlich sollen die gewonnenen Erkenntnisse dazu beitragen, Regenerationsprozesse beider Organe besser zu verstehen, um diese im Falle einer Störung unterstützen zu können. Die Arbeiten sollen auch zu einem besseren Verständnis der Entstehung von Tumoren vor allem bei chronischen Erkrankungen von Leber und Pankreas führen.

Publikationen (Auswahl): 

  • Kordes C, Sawitza I, Götze S, Herebian D, Häussinger D (2014) "Hepatic stellate cells contribute to progenitor cells and liver regeneration." J Clin Invest 124(12):5503-15.
  • Kordes C, Häussinger D (2013) "Hepatic stem cell niches." J Clin Invest 123(5):1874-1880.
  • Kordes C, Sawitza I, Götze S, Häussinger D (2013) "Hepatic stellate cells support hematopoiesis and are liver-resident mesenchymal stem cells." Cell Physiol Biochem 31(2-3):290-304.
  • Kordes C, Sawitza I, Götze S, Häussinger D (2012) "Stellate cells from rat pancreas are stem cells and can contribute to liver regeneration." PLoS One 7:e51878.
  • Sawitza I, Kordes C & Häussinger D. (2011) The hepatic stem cell niches In: Liver Regeneration. Häussinger D (Hrsg.), De Gruyter
  • Kordes C, Sawitza I & Häussinger D. (2011) Stellate cells in the regenerating liver. In: Liver Regeneration. Häussinger D (Hrsg.), De Gruyter
  • Kordes C, Sawitza I & Häussinger D. (2011) Epigenetics during liver regeneration. In: Liver Regeneration. Häussinger D (Hrsg.), De Gruyter
  • Reister S, Kordes C, Sawitza I & Häussinger D. (2011) The epigenetic regulation of stem cell factors in hepatic stellate cells. Stem Cells Dev. 20(10):1687-99; doi:10.1089/scd.2010.0418.
  • Kordes C, Sawitza I & Häussinger D. (2009) Hepatic and pancreatic stellate cells in focus. Biol. Chem 390:1003-1012
  • Sawitza I, Kordes C, Reister S & Häussinger D. (2009) The niche of stellate cells within rat liver. Hepatology 50:1617-1624
  • Kordes C, Sawitza I & Häussinger D. (2008) Canonical Wnt signaling maintains the quiescent stage of hepatic stellate cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 367:116-123
  • Kordes C, Sawitza I, Müller-Marbach A, Ale-Agha N, Keitel V, Klonowski-Stumpe H & Häussinger D. (2007) CD133+ hepatic stellate cells are progenitor cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 352, 410-417
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