Proteinabbau


In der Leber entfällt der Hauptanteil des Proteinabbaus auf die sog. autophagische Proteolyse, die stündlich bis zu 5% des zytosolischen Proteins umsetzen kann. Die biochemischen Mechanismen, die diese an Autophagosomen geknüpfte Form der Proteolyse kontrollieren, werden seit ca. 20 Jahren in der Arbeitsgruppe untersucht.

Die autophagische Proteolyse wird durch Aminosäuren, Insulin, Ethanol und hydrophile Gallensäuren gehemmt und durch Glucagon und cAMP stimuliert. Eine wesentliche Determinante der autophagischen Proteolyse stellt der zelluläre Hydratationszustand dar. Zwischen dem Ausmaß der Hydratations­änderung und dem Effekt auf die Proteolyse besteht ein linearer Zusammenhang. Eine Zellschwellung bedingt einen Protein-anabolen Effekt aufgrund der Inhibition der autophagischen Proteolyse und Steigerung der Proteinsynthese, während eine Zell­schrum­pfung einen Protein-katabolen Effekt zur Folge hat.

In den letzten Jahren wurden insbesondere die molekularen Mechanismen und Signal­elemente, die der Regulation des Protein­abbaus der Leber zugrunde liegen, identifiziert und charakterisiert. Einer der wegweisenden Befunde ist, dass das Integrinsystem als Osmosensor fungiert und über eine komplexe Signalkaskade letztlich die auto­phagische Proteo­lyse hemmt. Dies geschieht über eine direkte Hemmung der Bildung von Auto­phagosomen. Katabole Krankheitszustände gehen beim Menschen mit einer Dehydratation des Skelettmuskels einher. Umgekehrt führt Hypoosmolarität bei Probanden zu einer positiven Stickstoffbilanz. Das experimentell erarbeitete Prinzip, dass Zellschwellung anabol auf die Proteinbalance wirkt, indem es die Proteolyse hemmt, ist von klinischer Bedeutung für die Pathogenese verschiedener kataboler Zustände und für das Verständnis des Einflusses von Alkoholwirkungen auf die Leber­.


Publikationen (Auswahl):

  • Schliess F, Reissmann R, Reinehr R, vom Dahl S and Häussinger D. Involvement of integrins and Src in insulin signaling towards autophagic proteolysis in rat liver. J Biol Chem, 2004;279:21294-21301
  • Lornejad-Schäfer M, Albrecht U, Poppek D, Gehrmann T, Grune T, Bode JG, Häussinger D and Schliess F. Osmotic regulation of STAT3 stability in H4IIE rat hepatoma cells. FEBS Lett, 2005; 579:5791-5797
  • Prick T, Thumm M, Köhrer K, Häussinger D, vom Dahl S. In yeast, loss of Hog1 leads to osmosensitivity of autophagy. Biochem J, 2006; 15:153-161
  • Gohla A, Klement K, Piekorz RP, Pexa K, vom Dahl S, Spicher K, Dreval V, Häussinger D, Birnbaumer L, Nürnberg B. An obligatory requirement for the heterotrimeric G protein Gi3 in the antiautophagic action of insulin in the liver. Proc Natl Acad Sci, 2007;104: 3003-3008
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