Systembiologie


Der systembiologische Ansatz hat die Entwicklung valider mathematischer Modelle des ungestörten biologischen Systems unter Berücksichtigung seiner gesamten Komplexität zum Ziel sowie die model-basierte Vorhersage biologischer und pathophysiologisch relevanter Antworten des Systems auf Störungen desselben. Durch die Sequenzierung des Genoms einer Reihe von Modellorganismen sowie die Möglichkeiten einer high throughput Transkriptom-, Proteom- und Phosphoproteomanalytik und der Identifikation funktioneller Proteinkomplexe wie auch die zeitaufgelöste quantitative Messung der Aktivierung/Inaktivierung von Signalwegen oder metabolischen Prozessen werden Teilaspekte des Systems erfasst. Die so gewonnenen Daten repräsentieren moduläre Eigenschaften des Gesamtsystems, die über entsprechende Modelle beschrieben, charakterisiert und miteinander verknüpft werden. Die Erstellung der mathematischen Modelle erfolgt hierbei über einen iterativen Prozess in welchem durch computergestützte Simulationen die Gültigkeit mathematischer Modelle und die aus ihnen abgeleiteten Vorhersagen anhand experimenteller zeit- und ggf. auch ortsaufgelöster quantitativer Daten überprüft und weiterentwickelt werden (in vivo/in vitro).

Ein solcher systembiologischer Ansatz wird zur Beschreibung des komplexen Regelwerks zwischen Ammonium und systemischer pH-Homöostase durch die Leber angewendet. Die Berechnungen basieren auf der bereits vor 20 Jahren erfolgten Entdeckung des interzellulären Glutaminzyklus, der funktionell strukturellen Organisation des Ammoniak- und Glutaminstoffwechsels in Leberazini mit seinen pathobiologischen Konsequenzen. Die Rolle der Leber in der systemischen pH-Regulation beruht auf einer Zonierung der Ammoniakentgiftung durch die Harnstoffsynthese (periportal) und die Glutaminsynthetase (perivenös). Es wurde aufgrund einer Vielzahl vorliegender experimenteller Befunde ein mathematisches Modell entwickelt, welches die quantitative Vorhersage der Flüsse durch den Harnstoffzyklus und die Glutaminsysnthetase unter Berücksichtigung von Variablen wie HCO3-, pH und pCO2 erlaubt.

Darüber hinaus ist die Klinik an dem durch das BMBF geförderten nationalen systembiologischen Forschungsverbund „Virtual Liver“ beteiligt. Das Gesamtziel dieses Verbundes ist ein möglichst vollständiges Modell der wichtigsten Vorgäng der gesunden Leber und dem Einfluss von ausgewählten Störungen der gesunden Funktion hierauf zu entwickeln.

Die Teilprojekte des Forschungsverbundes an denen Wissenschaftler der Klinik beteiligt sind befassen sich mit der Entwicklung von Modellen der intrazellulären Signalübertragung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren in Hepatozyten und Makrophagen der Leber sowie der interzellulären Kommunikation von Makrophagen und Hepatozyten. Darüber hinaus soll die Bedeutung der Aktivierung von Makrophagen und ihre Differenzierung für den Verlauf der Leberregeneration nach partieller Hepatektomie über einen systembiologischen Ansatz untersucht werden und der Einfluss von für die Leberregeneration wichtigen Mediatoren auf den Metabolismus des Hepatozyten analysiert werden. Auf Organebene werden schließlich mathematische Simulationsmodelle der Wiederherstellung der Makrophagenpopulation im Rahmen der Leberregeneration nach partieller Hepatektomie sowie des hepatischen Stickstoffstoffwechsels entwickelt und der Einfluss von Entzündungsprozessen hierauf analysiert.

Publikationen (Auswahl): 

  • Ghallab A, Cellière G, Henkel SG, Driesch D, Hoehme S, Hofmann U, Zellmer S, Godoy P, Sachinidis A, Blaszkewicz M, Reif R, Marchan R, Kuepfer L, Häussinger D, Drasdo D, Gebhardt R, Hengstler JG. (2016) Model-guided identification of a therapeutic strategy to reduce hyperammonemia in liver diseases. J Hepatol 64: 860-871
  • Sanwald J, Albrecht U, Wagenpfeil J, Thomas M, Sawodny O, Bode JG, Feuer R. (2015) Modeling the LPS-induced effects on transcription factor activation and gene expression in murine macrophages. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc 2015: 3989-3992
  • Drasdo D, Bode J, Dahmen U, Dirsch O, Dooley S, Gebhardt R, Ghallab A, Godoy P, Häussinger D, Hammad S, Hoehme S, Holzhütter HG, Klingmüller U, Kuepfer L, Timmer J, Zerial M, Hengstler JG. (2014) The virtual liver: state of the art and future perspectives. Arch Toxicol 88: 2071-2075
  • Schliess F, Hoehme S, Henkel SG, Ghallab A, Driesch D, Böttger J, Guthke R, Pfaff M, Hengstler JG, Gebhardt R, Häussinger D, Drasdo D, Zellmer S. (2014) Integrated metabolic spatial-temporal model for the prediction of ammonia detoxification during liver damage and regeneration. Hepatology 60: 2040-2051
  • Godoy P, Hewitt NJ, Albrecht U, Andersen ME, Ansari N, Bhattacharya S, Bode JG, Bolleyn J, Borner C, Böttger J, Braeuning A, Budinsky RA, Burkhardt B, Cameron NR, Camussi G, Cho CS, Choi YJ, Craig Rowlands J, Dahmen U, Damm G, Dirsch O, Donato MT, Dong J, Dooley S, Drasdo D, Eakins R, Ferreira KS, Fonsato V, Fraczek J, Gebhardt R, Gibson A, Glanemann M, Goldring CE, Gómez-Lechón MJ, Groothuis GM, Gustavsson L, Guyot C, Hallifax D, Hammad S, Hayward A, Häussinger D, Hellerbrand C, Hewitt P, Hoehme S, Holzhütter HG, Houston JB, Hrach J, Ito K, Jaeschke H, Keitel V, Kelm JM, Kevin Park B, Kordes C, Kullak-Ublick GA, LeCluyse EL, Lu P, Luebke-Wheeler J, Lutz A, Maltman DJ, Matz-Soja M, McMullen P, Merfort I, Messner S, Meyer C, Mwinyi J, Naisbitt DJ, Nussler AK, Olinga P, Pampaloni F, Pi J, Pluta L, Przyborski SA, Ramachandran A, Rogiers V, Rowe C, Schelcher C, Schmich K, Schwarz M, Singh B, Stelzer EH, Stieger B, Stöber R, Sugiyama Y, Tetta C, Thasler WE, Vanhaecke T, Vinken M, Weiss TS, Widera A, Woods CG, Xu JJ, Yarborough KM, Hengstler JG. (2013) Recent advances in 2D and 3D in vitro systems using primary hepatocytes, alternative hepatocyte sources and non-parenchymal liver cells and their use in investigating mechanisms of hepatotoxicity, cell signaling and ADME. Arch Toxicol 87: 1315-1530
  • Sparna T, Rétey J, Schmich K, Albrecht U, Naumann K, Gretz N, Fischer HP, Bode JG, Merfort I. (2010) Genome-wide comparison between IL-17 and combined TNF-alpha/IL-17 induced genes in primary murine hepatocytes. BMC Genomics 11: 226
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