Virushepatitis-Forschung


Die virologische Forschung der Klinik befasst sich einerseits mit Hepatitisviren und hier vor allem Hepatitis B (HBV) und C Virus (HCV) und andererseits mit Lentiviren, hier insbesondere dem humane immunedeficiency virus (HIV) sowie LCMV. Der Forschungsschwerpunkt liegt dabei auf der Erforschung molekularer Mechanismen der Interaktion von Virusproteinen mit der Wirtszelle, der Aufdeckung viraler und wirtszellabhängiger Mechanismen der Interferonresistenzentwicklung, sowie der Vakzineentwicklung.

Im Vordergrund steht die Interaktion viraler Proteine mit intrazellulären Signalkaskaden, insbesondere der Familie der mitogen activated protein kinases (MAPK), der Familie der sogenannten Src Kinasen, der Signalübertragung über Aktivierung von signal transducer and activator of transcription (STAT), nuclear factor-kB (NF-kB), oder den durch Wachstumsfaktoren aktivierten Signalkaskaden. Hierbei interessiert vor allem der Einfluss viraler Proteine auf Prozesse wie Zellwachstum und Differenzierung, programmierter Zelltod, Entzündungsantwort und die Funktionalität von antiviralen Effektormechanismen.

Im Hinblick auf letzteres ist mittlerweile, unter anderem auch durch Ergebnisse von Arbeitsgruppen der Klinik, gut belegt, dass Viren wie z.B. HCV oder HIV über sehr effektive Mechanismen verfügen um die gegen den Virus und seine Ausbreitung gerichtete Wirtsantwort zu unterdrücken und diese hierdurch zu unterlaufen. Gleichermaßen müssen Schnittstellen existieren über die Viren Kontrolle über die Infrastruktur der Wirtszelle erlangen um so die für die eigene Vermehrung notwendige Synthesemaschinerie zu rekrutieren. Ein Aspekt der ebenfalls Schwerpunkt der virologischen Forschung an der Klinik für Gastroenterologie der Heinrich-Heine Universität ist. Hier konnten kürzlich möglicherweise therapierelevante Schlüsselenzyme des Wirtes identifiziert werden, welche für die Vermehrung des Virus in der Wirtszelle relevant sind. In diesem Zusammenhang sind Arbeitsgruppen der Klinik auch an der Forscherschule BioStruct beteiligt um molekulare Strukturen von Proteinkomplexen aus Virus und Wirtsproteinen zu erforschen um so noch genauere Angriffspunkte für therapeutische Strategien zu identifizieren und zu charakterisieren. Ein weiterer wissenschaftlicher Schwerpunkt beschäftigt sich darüber hinaus mit der Entwicklung HCV-spezifischer Antikörper mittels Phage-Display für eine intrazelluläre Vakzinierung gegen das Hepatitis C Virus.


Virushepatitis 

Leberentzündung wird durch Infektion mit dem humanen Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C Virus (HCV) verursacht. Diese ansteckende Krankheit kann innerhalb von wenigen Jahren zu Leberversagen oder Leberkarzinom führen.  Damit ist eine chronische Virushepatitis vor einer Infektion mit dem humanen Immunodefizienz-Virus (HIV) die häufigste tödlich endende Infektionserkrankung in Deutschland. Gefährlich wird eine Infektion mit HBV und HCV wenn das Immunsystem während der Infektion versagt, und so das Virus nicht kontrolliert werden kann und in der Leber persistiert. Warum das Immunsystem versagt ist unklar.

In der Arbeitsgruppe Molekulare Virushepatitis soll anhand von Tiermodellen und Zellsystemen nach Genen gesucht werden, die während Infektion aktiviert werden und für das Versagen des Immunsystems verantwortlich sind. Weiters sollen Gene identifiziert werden, die für die Entstehung von Leberzirrhose und Leberkarzinom bei Virus-Persistenz eine wichtige Rolle spielen. Das Ziel dieser Forschung ist es, in den nächsten 10 Jahren, ein Gen zu finden, dessen Hemmung im Menschen zu einer Verbesserung der Viruskontrolle oder/und zur Verhinderung der Leberzirrhose führt.


Publikationen (Auswahl):

  • Stindt S, Cebula P, Albrecht U, Keitel V, Schulte am Esch J, Knoefel WT, Bartenschlager R, Häussinger D, Bode JG. Hepatitis C Virus Activates a Neuregulin-Driven Circuit to Modify Surface Expression of Growth Factor Receptors of the ErbB Family. PLoS One. 2016; 11: e0148711
  • Ehlting C, Trilling M, Tiedje C, Le-Trilling VT, Albrecht U, Kluge S, Zimmermann A, Graf D, Gaestel M, Hengel H, Häussinger D, Bode JG. MAPKAP kinase 2 regulates IL-10 expression and prevents formation of intrahepatic myeloid cell aggregates during cytomegalovirus infections. J Hepatol. 2016; 64: 380-9
  • Brenndörfer ED, Brass A, Karthe J, Ahlen G, Bode JG, Sällberg M. Cleavage of the T Cell Protein Tyrosine Phosphatase by the Hepatitis C Virus Nonstructural 3/4A Protease Induces a Th1 to Th2 Shift Reversible by Ribavirin Therapy. J Immunol 2014; 192: 1671-1680
  • Grusdat M, McIlwain DR, Xu HC, Pozdeev VI, Knievel J, Crome SQ, Robert-Tissot C, Dress RJ, Pandyra AA, Speiser DE, Lang E, Maney SK, Elford AR, Hamilton SR, Scheu S, Pfeffer K, Bode J, Mittrucker HW, Lohoff M, Huber M, Häussinger D, Ohashi PS, Mak TW, Lang KS, Lang PA. IRF4 and BATF are critical for CD8(+) T-cell function following infection with LCMV. Cell Death Differ 2014; 21: 1050-1060
  • Brenndörfer ED, Brass A, Soderholm J, Frelin L, Aleman S, Bode JG, Sällberg M. Hepatitis C virus non-structural 3/4A protein interferes with intrahepatic interferon-gamma production. Gut2012; 61: 589-596
  • Pfannkuche A, Büther K, Karthe J, Poenisch M, Bartenschlager R, Trilling M, Hengel H, Willbold D, Häussinger D, Bode JG. c-Src is required for complex formation between the hepatitis C virus-encoded proteins NS5A and NS5B: a prerequisite for replication. Hepatology. 2011; 53: 1127-36
  • Brenndörfer ED, Weiland M, Frelin L, Derk E, Ahlén G, Jiao J, Bode JG, Sällberg M. Anti-tumor necrosis factor α treatment promotes apoptosis and prevents liver regeneration in a transgenic mouse model of chronic hepatitis C. Hepatology. 2010; 52: 1553-63
  • Brenndörfer ED, Karthe J, Frelin L, Cebula P, Erhardt A, Schulte am Esch J, Hengel H, Bartenschlager R, Sällberg M, Häussinger D, Bode JG. Nonstructural 3/4A protease of hepatitis C virus activates epithelial growth factor-induced signal transduction by cleavage of the T-cell protein tyrosine phosphatase. Hepatology. 2009; 49:1810-20
  • Bode JG, Brenndörfer ED, Karthe J, Häussinger D. Interplay between host cell and hepatitis C virus in regulating viral replication. Biol Chem. 2009 Oct; 390:1013-32
  • Bode JG, Brenndörfer ED, Häussinger D. Hepatitis C virus (HCV) employs multiple strategies to subvert the host innate antiviral response. Biol Chem. 2008; 389:1283-98
  • Bode JG, Brenndörfer ED, Häussinger D. Subversion of innate host antiviral strategies by the hepatitis C virus. Arch Biochem Biophys. 2007; 462:254-65
  • Bode JG, Ludwig S, Ehrhardt C, Albrecht U, Erhardt A, Schaper F, Heinrich PC, Häussinger D. IFN-alpha antagonistic activity of HCV core protein involves induction of suppressor of cytokine signaling-3. FASEB J. 2003; 17: 488-90
MediathekInformation und Wissen
LageplanSo finden Sie uns