Kontakt:

Prof. Dr. Verena Keitel

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf

Teilprojekt 1

Mutationen hepatobiliärer Transporter als Ursache und Modulator von Lebererkrankungen


Im Teilprojekt 1 wurden in der ersten Förderperiode (2009-2012) die Methoden zur Verbesserung der Diagnostik cholestatischer Lebererkrankungen ausgebaut. Die hierbei etablierten Möglichkeiten werden sowohl intern als auch von externen Kliniken als Grundlage für prognostische und therapeutische Entscheidungen intensiv genutzt. Neben Standard-Sequenzierungen Cholestase-relevanter Gene (BSEP/ABCB11, MDR3/ABCB4, FIC1/ATP8B1, MRP2/ABCC2) wurde ein Verfahren zur parallelen Messung von mRNAs hepatobiliärer Transporter aus Paraffin-eingebetteten Leberproben geschaffen und es wurde begonnen, Proben ausgesuchter Lebererkrankungen zu analysieren. Dieser Ansatz soll in der kommenden Förderperiode zu einem high content-Verfahren ausgebaut werden. Die im Teilprojekt neu entdeckten Mutationen werden bezüglich ihrer Expression und Lokalisation unter Nutzung eigens im Teilprojekt entwickelter Bild-basierter Analyseverfahren untersucht. Die Möglichkeit, gezielte Untersuchungen zum Spleißen durchzuführen, wurde durch die Etablierung verschiedener Systeme (Minigene, Allel-sensitive qRT-PCR) erreicht. Die Konsequenzen identifizierter Mutationen für Transportfunktion, Prozessierungs- und Targetingverhalten sowie ihre Rückwirkungen auf das Verhalten anderer Transportsysteme werden in enger Kooperation mit dem Teilprojekt 2 und dem Teilprojekt 3 bearbeitet.


Projektrelevante eigene Publikationen:

J. Stindt, S. Kluge, C. Dröge, V. Keitel, C. Stross, U. Baumann, F. Brinkert, A. Dhawan, G. Engelmann, R. Ganschow, P. Gerner, E. Grabhorn, A.S. Knisely, KA Noli, I. Pukite, R.W. Shepherd, T. Ueno, L. Schmitt, C. Wiek, H. Hanenberg, D. Häussinger, R. Kubitz (2015) Bile Salt Export Pump-reactive Antibodies Form a Polyclonal, Multi-inhibitory Response in Antibody-induced BSEP Deficiency. Hepatology. 2015 Oct 30. doi: 10.1002/hep.28311. [Epub ahead of print]

R. Kubitz, C. Dröge, S. Kluge, C. Stross, N. Walter, V. Keitel, D. Häussinger and J. Stindt (2015) Autoimmune BSEP disease: disease recurrence after liver transplantation for progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Rev Allergy Immunol. 2015 Jun;48(2-3):273-84.

R. Kubitz, C. Dröge, S. Kluge, J. Stindt and D. Häussinger (2014) Genetic variations of bile salt transporters. Drug Dicov Today Technol http://dx.doi.org/10.1016/j.ddtec.2014.03.006

S. Kluge, C. Dröge, D. Häussinger and Kubitz R (2013) Seventy-four mutations in children with Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type 1, 2 or 3. Hepatology ; 58, S1: 1054A, 1760, Supplement: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013.

J. Stindt, P. Ellinger, K. Weissenberger, C. Dröge, D. Herebian, E. Mayatepek, B. Homey, S. Braun, J. Schulte Am Esch, M. Horacek, A. Canbay, L. Schmitt, D. Häussinger and R. Kubitz (2013) A novel mutation within a transmembrane helix of the bile salt export pump (BSEP, ABCB11) with delayed development of cirrhosis. Liver Int. 33(10): 1527-1535

J. Stindt, S. Kluge, C. Dröge, V. Keitel, G. Engelmann, R. Ganschow, A. Knisely, D. Häussinger and R Kubitz (2013) Acquired BSEP disease due to post-LTX auto-reactive antibody development in PFIC-2 patients. Hepatology;58,S1:564A,750, Supplement: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2013.

C. Stross, S. Kluge, K. Weissenberger, E. Winands, D. Häussinger and R. Kubitz (2013) A dileucine motif is involved in plasma membrane expression and endocytosis of rat sodium taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp). Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.305(10): G722-730

C. Dröge, J. Stindt, D. Linnemann, S. Cajani, C. Stross, J. Schulte am Esch, D. Häussinger and R. Kubitz (2012) Expression and targeting of human MDR3-isoforms. Hepatology;56,S1:542A,732, Supplement: The 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: The Liver Meeting 2012.

T. Dzagania, G. Engelmann, D. Häussinger, L. Schmitt, C. Flechtenmacher, I. Rtskhiladze and R. Kubitz (2012) The histidine-loop is essential for transport activity of human MDR3. A novel mutation of MDR3 in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. Gene 506(1): 141-145

R. Kubitz, C. Dröge, J. Stindt, K. Weissenberger and D. Häussinger (2012) The bile salt export pump (BSEP) in health and disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol 36(6): 536-553

R. Kubitz, J. Bode, A. Erhardt, D. Graf, G. Kircheis, I. Müller-Stöver, R. Reinehr, S. Reuter, J. Richter, A. Sagir, M. Schmitt and M. Donner (2011) Cholestatic liver diseases from child to adult: the diversity of MDR3 disease. Z Gastroenterol 49(6): 728-736

R. Kubitz, C. Brinkmeyer, A. Sagir, D. Herebian and D. Häussinger (2011) Genetic variants of the bile salt export pump: inducers and modifiers of liver diseases. Dig Dis 29(1): 89-92

C. Stross, A. Helmer, K. Weissenberger, B. Görg, V. Keitel, D. Häussinger and R. Kubitz (2010) Protein kinase C induces endocytosis of the sodium taurocholate cotransporting polypeptide. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 299(2): G320-328

V. Keitel, M. Burdelski, Z. Vojnisek, L. Schmitt, D. Häussinger and R. Kubitz (2009) De novo bile salt transporter antibodies as a possible cause of recurrent graft failure after liver transplantation: a novel mechanism of cholestasis. Hepatology 50(2): 510-517

V. Keitel, C. Vogt, D. Häussinger and R. Kubitz (2006) Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology131(2): 624-629

R. Kubitz, V. Keitel, S. Scheuring, K. Köhrer and D. Häussinger (2006) Benign recurrent intrahepatic cholestasis associated with mutations of the bile salt export pump. J Clin Gastroenterol 40(2): 171-175

V. Keitel, M. Burdelski, U. Warskulat, T. Kuhlkamp, D. Keppler, D. Häussinger and R. Kubitz (2005) Expression and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology 41(5): 1160-1172

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