Kontakt:

Prof. Dr. rer. nat. Lutz Schmitt

Institut für Biochemie
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Universitätsstr. 1
40225 Düsseldorf

Teilprojekt 3

Quantitative Struktur-Aktivitätsanalysen hepatobiliärer Transport-Systeme und deren pharmakologische Relevanz


Während im Teilprojekt 2 vorrangig Einflüsse auf die Transporter-Lokalisation untersucht werden, beschäftigt sich Teilprojekt 3 mit der Transportproteinfunktion in Abhängigkeit von Mutationen und unter Berücksichtigung ihrer pharmakologischen Beeinflussbarkeit. Bisherige Untersuchungen fokussierten auf die Analyse von Struktur-Aktivitäts­beziehungen von BSEP (bile salt export pump). Nachdem es gelungen ist, MDR3 (multidrug resistance protein 3) in der Hefe zu exprimieren und funktionell zu charakterisieren, soll nun auch dieser ABC-Transporter (ATP binding cassette), der mit einer Reihe cholestatischer Lebererkrankungen assoziiert ist, genauer untersucht werden. Da es im Gegensatz zu BSEP für MDR3 bisher praktisch keine Mutations-Funktionsanalysen gibt und zudem in der KFO 217 zahlreiche neue MDR3-Mutationen gefunden wurden, werden hiervon sehr wichtige neue Erkenntnisse erwartet. Neben Mutationen soll auch die funktionelle Bedeutung der relativ häufigen nicht-synonymen Polymorphismen von MDR3 (z.B. p.T175A und p.R652G) und der Spleißvarianten von MDR3 charakterisiert werden.


Projektrelevante eigene Publikationen:

M. Kluth, J. Stindt, C. Dröge, D. Linnemann, R. Kubitz, L. Schmitt (2015) A mutation within the extended X loop abolished substrate-induced ATPase activity of the human liver ATP-binding cassette (ABC) transporter MDR3. J Biol Chem. 290(8): 4896-4907

P. Ellinger, M. Kluth, J. Stindt, S. H. Smits and L. Schmitt (2013) Detergent Screening and Purification of the Human Liver ABC Transporters BSEP (ABCB11) and MDR3 (ABCB4) Expressed in the Yeast Pichia pastoris. PLoS ONE. 8(4): e60620

N. Infed, S. H. Smits, T. Dittrich, M. Braun, A. J. Driessen, N. Hanekop and L. Schmitt (2013) Analysis of the inhibition potential of zosuquidar derivatives on selected bacterial and fungal ABC transporters. Mol Membr Biol 30(2): 217-227

P. Kueppers, R. P. Gupta, J. Stindt, S. H. Smits and L. Schmitt (2013) Functional Impact of a Single Mutation within the Transmembrane Domain of the Multidrug ABC Transporter Pdr5. Biochemistry. 52(13): 2184-2195

J. Stindt, P. Ellinger, K. Weissenberger, C. Dröge, D. Herebian, E. Mayatepek, B. Homey, S. Braun, J. Schulte Am Esch, M. Horacek, A. Canbay, L. Schmitt, D. Häussinger and R. Kubitz (2013) A novel mutation within a transmembrane helix of the bile salt export pump (BSEP, ABCB11) with delayed development of cirrhosis. Liver Int. 33(10): 1527-1535

T. Dzagania, G. Engelmann, D. Häussinger, L. Schmitt, C. Flechtenmacher, I. Rtskhiladze and R. Kubitz (2012) The histidine-loop is essential for transport activity of human MDR3. A novel mutation of MDR3 in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. Gene 506(1): 141-145

N. Infed, N. Hanekop, A. J. Driessen, S. H. Smits and L. Schmitt (2011) Influence of detergents on the activity of the ABC transporter LmrA. Biochim Biophys Acta 1808(9): 2313-2321

J. Stindt, P. Ellinger, C. Stross, V. Keitel, D. Häussinger, S. H. Smits, R. Kubitz and L. Schmitt (2011) Heterologous overexpression and mutagenesis of the human bile salt export pump (ABCB11) using DREAM (Directed REcombination-Assisted Mutagenesis). PLoS One 6(5): e20562

R. Ernst, P. Kueppers, J. Stindt, K. Kuchler and L. Schmitt (2010) Multidrug efflux pumps: substrate selection in ATP-binding cassette multidrug efflux pumps--first come, first served? FEBS J 277(3): 540-549

V. Keitel, M. Burdelski, Z. Vojnisek, L. Schmitt, D. Häussinger and R. Kubitz (2009) De novo bile salt transporter antibodies as a possible cause of recurrent graft failure after liver transplantation: a novel mechanism of cholestasis. Hepatology 50(2): 510-517

R. Ernst, P. Kueppers, C. M. Klein, T. Schwarzmueller, K. Kuchler and L. Schmitt (2008) A mutation of the H-loop selectively affects rhodamine transport by the yeast multidrug ABC transporter Pdr5. Proc Natl Acad Sci U S A 105(13): 5069-5074

C. Horn, E. Bremer and L. Schmitt (2005) Functional overexpression and in vitro re-association of OpuA, an osmotically regulated ABC-transport complex from Bacillus subtilis. FEBS Lett 579(25): 5765-5768

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