Teilprojekt A11

Strukturelle Basis der Interaktion von Tyrosinkinase c-Src mit den Hepatitis C Virusproteinen NS5A und NS5B und deren Einfluss auf Leberschädigung und Regeneration


In HCV-infizierten Zellen rekrutieren virales NS5A und -B die für Regulation von Zelldifferenzierung und –wachstum wichtige Tyr-Kinase c-Src in den Replikationsapparat. Für den Komplex von NS5A/B/c-Src scheint der intrinsisch ungefaltete Charakter und Tyr-Phosphorylierung von NS5A relevant. Unsere Ergebnisse zeigen kanonische SH2- und SH3- sowie nichtkanonische SH3-Bindung von NS5A mit Src, jedoch keine direkte NS5B-Src-Interaktion. Im Fokus steht nun die Rekonstitution des Komplexes in Nanodisks und seine strukturelle Charakterisierung. Mit Inhibitoren der Komplexbildung wollen wir den Einfluss von NS5A/B auf physiologische c-Src Funktionen verstehen.


Leiter: Prof. Dr. rer. nat. Dieter Willbold
Institut für Physikalische Biologie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf


Projektrelevante eigene Publikationen:

Pfannkuche A*, Büther K*, Karthe J, Poenisch M, Bartenschlager R, Trilling M, Hengel H, Willbold D, Häussinger D, Bode JG. c-Src is required for complex formation between the hepatitis C virus-encoded proteins NS5A and NS5B: a prerequisite for replication. Hepatology 2011; 53: 1127-1136.

Aladag A, Hoffmann S, Stoldt M, Bösing C, Willbold D, Schwarten M. Hepatitis C virus NS5A is able to competitively displace c-Myc from the Bin1 SH3 domain in vitro. J Pept Sci 2014; 20: 334-340.

Schwarten M, Solyom Z, Feuerstein S, Aladag A, Hoffmann S, Willbold D, Brutscher B. Interaction of nonstructural protein 5A of the hepatitis C virus with Src homology 3 domains using noncanonical binding sites. Biochemistry 2013; 52: 6160-6168.

Feuerstein S, Plevin MJ, Willbold D, Brutscher B. iHADAMAC: a complementary tool for sequential resonance assignment of globular and highly disordered proteins. J Magn Reson 2012; 214: 329-334.

Feuerstein S, Solyom Z, Aladag A, Favier A, Schwarten M, Hoffmann S, Willbold D, Brutscher B. Transient structure and SH3 interaction sites in an intrinsically disordered fragment of the hepatitis C virus protein NS5A. J Mol Biol 2012; 420: 310-323.

Solyom Z, Ma P, Schwarten M, Bosco M, Polidori A, Durand G, Willbold D, Brutscher B. The Disordered Region of the HCV Protein NS5A: Conformational Dynamics, SH3 Binding, and Phosphorylation. Biophys J 2015; 109: 1483-1496.

Klinker S, Stindt S, Gremer L, Bode JG, Gertzen CGW, Gohlke H, Weiergräber OH, Hoffmann S, Willbold D. Phosphorylated tyrosine 93 of hepatitis C virus nonstructural protein 5A is essential for interaction with host c-Src and efficient viral replication. J Biol Chem 2019; 294: 7388-7402.

Volkov O*, Kovalev K*, Polovinkin V*, Borshchevskiy V*, Bamann C, Astashkin R, Marin E, Popov A, Balandin T, Willbold D, Büldt G, Bamberg E, Gordeliy V. Structural insights into ion conduction by channelrhodopsin 2. Science 2017; 358.

Nouri K, Fansa EK, Amin E, Dvorsky R, Gremer L, Willbold D, Schmitt L, Timson DJ, Ahmadian MR. IQGAP1 Interaction with RHO Family Proteins Revisited: KINETIC AND EQUILIBRIUM EVIDENCE FOR MULTIPLE DISTINCT BINDING SITES. J Biol Chem 2016; 291: 26364-26376.

* equal contribution

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