Teilprojekt A11

Strukturelle Basis der Interaktion von Tyrosinkinase c-Src mit den Hepatitis C Virusproteinen NS5A und NS5B und deren Einfluss auf Leberschädigung und Regeneration


In HCV-infizierten Zellen rekrutieren virales NS5A und -B die für Regulation von Zelldifferenzierung und –wachstum wichtige Tyr-Kinase c-Src in den Replikationsapparat. Für den Komplex von NS5A/B/c-Src scheint der intrinsisch ungefaltete Charakter und Tyr-Phosphorylierung von NS5A relevant. Unsere Ergebnisse zeigen kanonische SH2- und SH3- sowie nichtkanonische SH3-Bindung von NS5A mit Src, jedoch keine direkte NS5B-Src-Interaktion. Im Fokus steht nun die Rekonstitution des Komplexes in Nanodisks und seine strukturelle Charakterisierung. Mit Inhibitoren der Komplexbildung wollen wir den Einfluss von NS5A/B auf physiologische c-Src Funktionen verstehen.


Projektrelevante eigene Publikationen

Feuerstein S, Sólyom Z, Aladag A, Favier A, Schwarten M, Hoffmann S, Willbold D, Brutscher B. Transient structure and SH3 interaction sites in an intrinsically disordered fragment of the hepatitis C virus protein NS5A. J Mol Biol 2012; 420: 310-323

Feuerstein S, Plevin MJ, Willbold D, Brutscher B. iHADAMAC: a complementary tool for sequential resonance assignment of globular and highly disordered proteins. J Magn Reson 2012; 214: 329-334

Sun N, Funke SA, Willbold D. Mirror image phage display generating stable therapeutically and diagnostically active peptides with biotechnological means. J Biotechnol 2012; 161: 121-125

Sólyom Z, Schwarten M, Geist L, Konrat R, Willbold D, Brutscher B. BEST-TROSY experiments for time-efficient sequential resonance assignment of large disordered proteins. J Biomol NMR 2013; 55: 311-321

Schwarten M, Sólyom Z, Feuerstein S, Aladag A, Hoffmann S, Willbold D, Brutscher B. Interaction of nonstructural protein 5A of the hepatitis C virus with Src homology 3 domains using noncanonical binding sites. Biochemistry 2013; 52: 6160-6168

Pavlidou M, Hänel K, Möckel L, Willbold D. Nanodiscs allow phage display selection for ligands to non-linear epitopes on membrane proteins. PLoS ONE 2013; 8: e72272

Aladag A, Hoffmann S, Stoldt M, Bösing C, Willbold D, Schwarten M. Hepatitis C virus NS5A is able to competitively displace c-Myc from the Bin1 SH3 domain in vitro. J Pept Sci 2014; 20: 334-340

Frenzel D, Willbold D. Kinetic titration series with biolayer interferometry. PLoS ONE 2014; 9: e106882

Sólyom Z, Ma P, Schwarten M, Bosco M, Polidori A, Durand G, Willbold D, Brutscher B. The Disordered Region of the HCV Protein NS5A: Conformational Dynamics, SH3 Binding and Phosphorylation. Biophys J 2015; doi: 10.1016/j.bpj.2015.06.040

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