Teilprojekt B03

Interaktionsnetzwerk und Regulation des humanen ABC Transporters MDR3


Um Einblicke in die Funktion der Lipidfloppase MDR3 zu erhalten, sollen in Teilprojekt B03 der Einfluss von Gallensalzen sowie die Bedeutung von Mutationen auf die Funktionalität und das Interaktionsnetzwerk von MDR3 analysiert werden. Letztere Untersuchungen werden an ausgewählten Systemen auch quantitativ durchgeführt. Durch die große Sequenzhomologie zwischen MDR1 und MDR3 sind bereits Kandidaten für Mutagenese-Studien identifiziert worden, die das überraschend verschieden Substratspektrum beider Proteine erklären könnten. In Kooperation mit Teilprojekt B02 sollen diese Daten in ein Modell des MDR3 katalysierten Lipidtransportes umgesetzt werden.


Leiter: Prof. Dr. med. Lutz Schmitt
Institut für Biochemie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf


Projektrelevante eigene Publikationen:

Jumpertz T*, Tschapek B*, Infed N, Smits SH, Ernst R, Schmitt L. High-throughput evaluation of the critical micelle concentration of detergents. Anal Biochem 2011; 408: 64-70.

Stindt J*, Ellinger P*, Stross C, Keitel V, Häussinger D, Smits SH, Kubitz R, Schmitt L. Heterologous overexpression and mutagenesis of the human bile salt export pump (ABCB11) using DREAM (Directed REcombination-Assisted Mutagenesis). PLOS one 2011; 6: e20562.

Dzagania T*, Engelmann G*, Häussinger D, Schmitt L, Flechtenmacher C, Rtskhiladze I, Kubitz R. The histidin-loop is essential for transport activity of human MDR3. A novel mutation of MDR3 in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3. Gene 2012; 506: 141-145.

Ellinger P*, Kluth M*, Stindt J, Smits SH, Schmitt L. Detergent screening and purification of the human liver ABC transporters BSEP (ABCB11) and MDR3 (ABCB4) expressed in the yeast Pichia pastoris. PLOS One 2013; 8: e60620.

Kluth M, Stindt J, Dröge C, Linnemann D, Kubitz R, Schmitt L. A mutation within the extended X loop abolished substrate-induced ATPase activity of the human liver ATP-binding cassette (ABC) transporter MDR3. J Biol Chem 2015; 290: 4896-4907.

Przybylla S, Stindt J, Kleinschrodt D, Schulte Am Esch J, Häussinger D, Keitel V, Smits SH, Schmitt L. Analysis of the Bile Salt Export Pump (ABCB11) Interactome Employing Complementary Approaches. PLOS One 2016; 11: e0159778.

Stindt J*, Kluge S*, Dröge C, Keitel V, Stross C, Baumann U, Brinkert F, Dhawan A, Engelmann G, Ganschow R, Gerner P, Grabhorn E, Knisely AS, Noli KA, Pukite I, Shepherd RW, Ueno T, Schmitt L, Wiek C, Hanenberg H, Häussinger D, Kubitz R. Bile salt export pump-reactive antibodies form a polyclonal, multi-inhibitory response in antibody-induced bile salt export pump deficiency. Hepatology 2016; 63: 524-537.

Dröge C, Bonus M, Baumann U, Klindt C, Lainka E, Kathemann S, Brinkert F, Grabhorn E, Pfister ED, Wenning D, Fichtner A, Gotthardt DN, Weiss KH, McKiernan P, Puri RD, Verma IC, Kluge S, Gohlke H, Schmitt L, Kubitz R, Häussinger D, Keitel V. Sequencing of FIC1, BSEP and MDR3 in a large cohort of patients with cholestasis revealed a high number of different genetic variants. J Hepatol 2017; 67: 1253-1264.

Prescher M, Kroll T, Schmitt L. ABCB4 / MDR3 in Health and Disease – At the Crossroads of Biochemistry and Medicine. Biol Chem 2019; doi: 10.1515/hsz-2018-0441.

* equal contribution

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