Forschungsprojekt:
Molekularbiologie der Regeneration peripherer Nerven

Reaktionen auf traumatische Verletzungen und nachfolgende Reparaturprozesse beruhen, ebenso wie normale Entwicklungs- und Differenzierungsprozesse, auf der sequentiellen Aktivierung und Inaktivierung spezifischer Gene. Die Verletzung eines Axons führt dabei nicht nur zu tiefgreifenden und relevanten Veränderungen im molekularen Phänotyp des geschädigten Neurons sondern auch zu einer komplexen molekularen Interaktion mit den Nachbarzellen (zur Übersicht: Bosse, 2012). Doch obwohl in den letzten Jahren deutliche Fortschritte bei der Charakterisierung der für die Regeneration wichtigen Genen und beteiligten Signalwege gemacht wurden, so ist das Wissen über den Umfang, den Verlauf und die Spezifität des genetischen Programms verletzter Nerven weiterhin sehr begrenzt. Außerdem ist unklar, inwieweit sich die Regenerationsprogramme peripherer und zentraler Neurone unterscheiden, da in adulten Säugern nur periphere, nicht aber zentrale Neurone die Fähigkeit zur spontanen und funktionellen axonalen Regeneration besitzen.

Die systematische Erstellung Axotomie-induzierter Genexpressionsprofile, u. a.

  • von Nervfragmenten verletzter peripherer Nerven,
  • von affektierten sensorischen Hinterwurzelganglien (DRGs)
  • sowie von ventralen Rückenmarksegmenten, welche die verletzten Motorneurone enthalten,

stellt einen zentralen Punkt unserer Forschungsaktivität dar. Auf diese Weise konnten wir z.B. mit Hilfe vergleichender Array-Untersuchungen zeigen, dass Läsion-induzierte neurale Reaktionen im adulten peripheren Nerv ein eigenständiges Regenerationsprogramm ergeben, in dem bekannte entwicklungsbiologische Prozesse nur partiell reaktiviert werden (Bosse et al., 2006).

Läsion- und Regeneration-induzierte Genexpression sensorischer DRG-Neuronen - Nachweis und Funktion neuer RAGs (Regeneration-associated genes):

Die umfangreiche Analyse der von den sensorischen DRG-Neuronen gewonnenen zeitlichen Regulationsprofile ergab, das fast alle bekannten RAG-Gene, welche wichtige Funktionen im Kontext der Regeneration besitzen, unter allen drei untersuchten Verletzungsparadigmen 
(1) Quetschläsion, (2) Nervdurchtrennung und (3) chirurgische Koaptation zuvor durchtrennter Nervenstümpfe, ein vergleichbares Läsion-induziertes Regulationsmuster aufweisen. Interessanterweise konnten von uns aber noch weitere, im Rahmen der Nervenregeneration bislang unbekannte Gene mit diesem Regulationsmuster gefunden, was zur Identifizierung neuer Gene mit wichtigen Funktionen während der Nervenregeneration führen könnte (Buhren et al., 2009). Zur Klärung funktioneller Eigenschaften dieser Gene wird zurzeit die Expression neuer RAG-Kandidatengene in vitro rekombinant moduliert, und die Auswirkungen auf die Neuritogenese und/oder das Neuritenwachstum kultivierter neuronaler Zellen wird untersucht. Ergänzende Untersuchungen sollen helfen, beteiligte Signalwege zu identifizieren. Parallel, wird die endogene neuronale Expression dieser RAG-Kandidatengene auch in vivo von uns eingehender untersucht.

Läsion- und Regeneration-induzierte Genexpression im ventralen Rückenmark nach Verletzung des Ischiasnervs:

Um die hochkomplexen Regulationsvorgänge verletzter Neurone nach einer Ischiasnerv-läsion besser verstehen zu lernen, werden in diesem Projektteil auch die induzierten mRNA-Expressionsänderungen in den affektierten ventralen Rückenmarksegmenten (L4-L6) untersucht. Auf diese Weise erhoffen wir Hinweise darauf zu erhalten, ob Motorneurone des Rückenmarks, die ihre Axone in die Peripherie aussenden, nach einer peripheren Verletzung vergleichbare Regenerationsprogramme aufweisen, wie die peripher lokalisierten sensorischen DRG-Neurone.


Gefördert durch:

  • die Forschungskommission der medizinischen Fakultät
  • das Biologisch-Medizinische Forschungszentrum
  • die Jürgen Manchot-Stiftung

Beteiligte

Molekularbiologie der Regeneration peripherer Nerven

Dr. rer. nat. Frank Bosse

Molekulare Neurobiologie
Gebäude-Nr. 13.54.R01.81
Straße Moorenstr. 5
Ort 40225 Düsseldorf

Ausgewählte Publikationen:

Bosse F
Extrinsic cellular and molecular mediators of peripheral axonal regeneration. Cell Tissue Res. 2012; 349(1):5-14. PubMed

Buhren BA, Gasis M, Thorens B, Müller HW and Bosse F
Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and its receptor (GIPR): Cellular localization, lesion-affected expression, and impaired regenerative axonal growth. J. Neurosci. Res. 2009; 87(8), 1858-1870. PubMed

Müller HW (Ed.)
Neural Degeneration and Repair - Gene Expression Profiling, Proteomics and Systems Biology, WILEY-VCH Verlag, Weinheim 2008. Willey-VCH

Bosse F, Hasenpusch-Theil K, Küry P and Müller HW
Gene expression profiling reveals that peripheral nerve regeneration is a consequence of both novel injury-dependent and reactivated developmental processes. J. Neurochem. 2006; 96(5), 1441-1457. PubMed

Hasse B, Bosse F and Müller HW
Peripheral Myelin Protein 22kD and P0: Domain Specific Transinteractions. Mol. Cell. Neurosci. 2004; 27(4), 370-378. PubMed

Bosse F, Hasse B, Pippirs U, Greiner-Petter R and Müller HW
Proteolipid plasmolipin: localization in polarized cells, regulated expression and lipid raft association in CNS and PNS myelin. J. Neurochem. 2003; 86(2), 508-518. PubMed

Schlosshauer B, Müller E, Schröder B and Müller HW
Rat Schwann cells in bioresorbable nerve guides to accelerate axonal regeneration. Brain Res. 2003; 963(1-2), 321-326. PubMed

Küry P, Greiner-Petter R, Cornely C, Jürgens T and Müller HW
Mash 2 is expressed in the adult sciatic nerve and regulates the expression of Krox24, Mob-1, CXCR4 and p57kip2 in Schwann cells. J. Neurosci. 2002; 22(17), 7586-7595. PubMed

Hasse B, Bosse F and Müller HW
Proteins of peripheral myelin are associated with glycosphingolipid/cholesterol-enriched membranes. J. Neurosci. Res. 2002; 69(2), 227-232. PubMed

Hamacher M, Pippirs U, Köhler A, Müller HW and Bosse F
Plasmolipin: genomic structure, chromosomal localization, protein expression pattern, and putative association with Bardet-Biedl syndrome. Mamm. Genome 2001; 12(12), 933-937. PubMed

Küry P, Stoll G and Müller HW
Molecular mechanisms of cellular interactions in peripheral nerve regeneration. Curr. Opin. Neurol. 2001; 14(5), 635-639. PubMed

Hamacher M, Pippirs U, Köhler A, Müller HW and Bosse F
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Küry P, Stoll G and Müller HW
Molecular mechanisms of cellular interactions in peripheral nerve regeneration. Curr. Opin. Neurol. 2001; 14(5), 635-639. PubMed

Küry P, Bosse F and Müller HW
Transcription factors in nerve regeneration. Glial Cell Function (eds.: B. Castellano, M. Nieto-Sampedro), Prog. Brain Res. 2001; 132, 569-585. PubMed

Bosse F, Küry P and Müller HW
Gene expression profiling and molecular aspects in peripheral nerve regeneration. Restor. Neurol. Neurosci. 2001; 19(1-2), 5-18. PubMed

Bosse F, Petzold G, Greiner-Petter R, Pippirs U, Gillen C and Müller HW
Cellular localization of the disintegrin CRII-7/rMDC15 mRNA in rat PNS and CNS and regulated expression in postnatal development and after nerve injury. Glia 2000; 32(3), 313-327. PubMed

D´Urso D, Erhardt P and Müller HW
Peripheral myelin protein PMP22 and P0: a novel association in peripheral nervous system myelin. J. Neurosci. 1999; 19(9), 3396-3403. PubMed

Stoll G and Müller HW
Nerve injury, axonal degeneration and neural regeneration: basic insights. Brain Pathol. 1999; 9(2), 313-325. PubMed

Bosse F, Brodbeck J and Müller HW
Posttranscriptional regulation of the peripheral myelin protein PMP22/Gas3. J. Neurosci. Res. 1999; 55(2), 164-177. >>nsic pluripotent differentiation potential. J. Exp. Med. 2004; 200(2), 123-135. PubMed

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