Sonderforschungsbereich 974

Lebererkrankungen sind aufgrund ihrer hohen Prävalenz von großer klinischer und sozioökonomischer Bedeutung. Leberkrankheiten verlaufen meist chronisch und sind systemrelevant, indem sie durch die progrediente Einschränkung der Leberfunktion und die Folgen einer gestörten Leberhämodynamik die Funktion anderer Organsysteme (z.B. Niere, Gehirn, Herz-Kreislauf, Endokrinium) im Sinne von Adaptation und/oder Dysfunktion (Systemrelevanz) beeinflussen. Häufig werden das klinische Bild und die Prognose von Leberkrankheiten durch Funktionsstörungen anderer Organe maßgeblich bestimmt (z.B. Aszitesbildung, hepatische Enzephalopathie). Umgekehrt nehmen aber auch extrahepatische Organsysteme Einfluss auf die Leberfunktion. Solche Systemeinflüsse betreffen nicht nur Ausmaß und Verlauf der Leberschädigung, sondern auch die bei jeder Leberschädigung gleichzeitig angestoßenen Regenerationsprozesse in der Leber. Die besondere Fähigkeit der Leber zur Regeneration dient der Sicherung lebenswichtiger Leberfunktionen und wird nicht nur nach partieller Hepatektomie, sondern auch bei Verlust von Lebergewebe im Rahmen von Intoxikationen, Cholestase, Autoimmunprozessen oder Infektionen beobachtet. Die Ereignisse, die auf molekularer und zellbiologischer Ebene zur Wiederherstellung der Lebermasse führen, sind komplex und nur unvollständig verstanden. Sie umfassen nicht nur die Proliferation von Hepatozyten und, falls erforderlich, die Rekrutierung von Progenitor-/Stammzellkompartimenten, sondern auch eine Vielzahl weiterer Faktoren, die das Regenerationsgeschehen in der Leber kontrollieren und beeinflussen. Da viele dieser Faktoren auch bei der Vermittlung von Pathogen/Noxen-induzierter Leberschädigung von zentraler Bedeutung sind, wird deutlich, dass Leberschädigung und Leberregeneration in einer engen Wechselbeziehung zueinander stehen.

Eine des Sonderforschungsbereichs 974 zugrundeliegende Hypothese ist daher, dass auf der Basis neuroendokriner, metabolischer und immunologischer Faktoren ein empfindliches Gleichgewicht zwischen Leberregeneration und Leberschädigung besteht, welches durch das vorherrschende Zytokin-/ Chemokinmuster, Leberpathogene, Hydratation und organische Osmolyte, Komplementaktivierung und Gallensäuren bestimmt wird und entweder zu Gunsten von Regeneration oder in Richtung von Schädigung verschoben werden kann. Damit erscheint der Prozessverlauf prinzipiell therapeutisch beeinflussbar. Umgekehrt impliziert eine Verschiebung des Gleichgewichtes in Richtung einer Leberschädigung die Leberfunktionsstörung bis hin zum Organversagen mit den entsprechenden Konsequenzen für extrahepatische Organsysteme wie Niere, Gehirn und Immunsystem.

Ziel des SFB 974 ist es, mit Hilfe grundlagenwissenschaftlicher Methoden Einblicke in die Mechanismen, Kommunikationsstrukturen und Entscheidungs¬prozesse im Rahmen von Leberschädigung und Regeneration zu gewinnen, sowie die Rückwirkungen auf andere Organsysteme im Sinne einer Systemrelevanz und dem Fernziel einer Systemanalyse von Organnetzwerken zu untersuchen. Im Vordergrund stehen dabei zum einen Untersuchungen zur Steuerung von Leberschädigung und Regeneration durch Zytokine, Chemokine, Gallensäuren, Viren und das Immunsystem, zu den Mechanismen der Angiogenese, der Rolle von Lebersternzellen bei der Leberregeneration und zur Charakterisierung und Regulation der hepatischen Stammzellnische. Zum anderen sollen unter dem Aspekt der Systemrelevanz von Leberschädigung und Regeneration als vorrangige Themenschwerpunkte die Bedeutung von Gallensäuren und Gallensalzrezeptoren als Regulatoren der Funktion extrahepatischer Organe, Untersuchungen zur hepatischen Enzephalopathie auf molekularer, zellbiologischer und Systemebene, sowie Leber-Muskel-Hirn Interaktionen im Energiestoffwechsel erfolgen. Mit den gewonnenen Erkenntnissen soll eine Grundlage zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien bei Leberkrankheiten geschaffen werden, wobei insbesondere das Regenerationspotenzial der Leber und das systemanalytische Verständnis von Organnetzwerken für die Behandlung von Leberkrankheiten nutzbar gemacht werden soll.