Zerebralen Metastasen: Aktueller Stand und Herausforderungen

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Ansprechpartner :

Prof. Dr. Steiger Direktor der Klinik für Neurochirurgie
Prof. Dr. Sabel Leitender Oberarzt, Leiter des Zentrums für Neuroonkologie
PD Dr. M.A. Kamp Oberarzt, Zentrum für Neuroonkologie
PD Dr. M. Rapp Oberarztin, Zentrum für Neuroonkologie
Prof. Dr. Vesper Leiter Funktionelle Neurochirurgie und Stereotaxie
PD Dr. J. Maciaczyk Oberarzt, Stereotaxie und Radiochirurgie

Diagnostik und Behandlung von zerebralen Metastasen am Universitätsklinikum der Heinrich-Heine-Universität

Am Universitätsklinikum Düsseldorf stehen alle relevanten Möglichkeiten der Diagnose und Therapie zerebraler Metastasen zur Verfügung. Dabei besteht eine enge Zusammenarbeit zwischen den beteiligten Fachdisziplinen aber auch mit auswärtigen Tumorzentren. Verschiedene Therapieoptionen und das für die individuelle Situation des Patienten geeignetste Konzept kann in den verschiedenen interdisziplinären Tumorboards besprochen werden.

Alle neurochirurgischen Therapieverfahren – einschließlich stereotaktischen Biopsie, navigierte Tumorresektionen auch mit intraoperativem neurophysiologischem Monitoring und / oder als Wacheingriff – können durch die neurochirurgische Klinik durchgeführt werden. Ferner kann eine radiochirurgische Behandlung von zerebralen Metastasen durch unsere Klinik in Zusammenarbeit mit den Kollegen der Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie organisiert und durchgeführt werden. Die Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie verfügt darüber hinaus über die modernsten Geräte und Techniken, die verschiedene, auch punktgenaue, strahlentherapeutische Verfahren ermöglichen

Wie kann ich mich am Universitätsklinikum Düsseldorf vorstellen?

Die Vorstellung in unserer Klinik zur Planung der weiteren Therapie oder zur Einholung einer zweiten Meinung erfolgt in der Regel in der neuroonkologischen Sprechstunde. Dort kann der Befund, die möglichen Differentialdiagnosen – also mögliche Ursachen der Veränderungen im Gehirn – und die Therapiemöglichkeiten besprochen werden. Bei Bedarf können die Therapiekonzepte auch zwischen den einzelnen Fachdisziplinen (z.B. Radiologie, Neurochirurgie, Strahlentherapie und Radioonkologie, Onkologie) abgestimmt werden und – falls sinnvoll – mehrere Therapiekonzepte angeboten werden. Auch können weitere möglicherweise notwendige Zusatzuntersuchungen (Positronen-Emissions-Tomographie, Computer-Tomographie des Thorax und Abdomen ...) angemeldet und terminiert werden.

In Notfällen kann auch eine direkte stationäre Übernahme nach Rücksprache mit den neurochirurgischen Kollegen (Notfalltelefon: 0211-81-07445) erfolgen.

Im Rahmen der neuroonkologischen Sprechstunde erfolgt auch die weitere Nachsorge nach Behandlung von zerebralen Metastasen. Zunächst wird in der Regel eine MRT-Kontrolle des Gehirns durchgeführt, die im Anschluss dann besprochen wird.

Information zum Krankheitsbild der zerebralen Metastasen

Zerebrale Metastasen sind Neubildungen von systemischen Primärtumoren im Gehirngewebe. Ca. 20 – 40% aller Patienten mit einem Krebsleiden entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung eine zerebrale Metastase, ca. 20% der Patienten zusätzlich eine isoliert der harten Hirnhäute und ca. 8% systemischen Befall der Hirnhäute (sog. Meningiosis carcinomatosa). Unterschiedliche bösartige Tumoren neigen allerdings in unterschiedlichem Maße dazu zerebrale Metastasen zu entwickeln. Der mit Abstand häufigste Ursprung für eine zerebrale Metastasierung ist mit ca. 50% ein Bronchialkarzinom (nicht kleinzelliges oder kleinzelliges Bronchial-Karzinom), ein Mamma-Karzinom (ca. 20%) oder ein malignes Melanom (5-20%).

Klinische Symptomatik

Zerebrale Metastasen können entweder durch Krampfanfälle, durch Zeichen eines erhöhten Hirndrucks oder durch sogenannte fokal-neurologische Ausfälle symptomatisch werden. Ca. 20% aller Metastasen äußern erstmals sich durch einen erstmalig aufgetretenen epileptischen Anfall. Durch ihr unkontrolliertes Wachstum und ihre Größe können zerebrale Metastasen zu einem erhöhten Druck im Schädel führen und das Gehirn verdrängen. Typische Zeichen eines erhöhten intrakraniellen Druckes sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, eine zunehmende Müdigkeit, die schließlich in einem Koma münden kann. Daneben können zerebrale Metastasen aber auch lokal Hirngewebe in seiner Funktion zeitweilig oder dauerhaft beeinträchtigen. Dies führt zu sogenannten fokal-neurologischen Defiziten, also z.B. zu Lähmungen, Sprach-, Seh-, Merkfähigkeits- oder allgemeinen kognitiven Störungen.

Diagnostik

Zerebrale Metastasen werden standardmäßig mit Hilfe einer kontrastmittel-gestützten Kernspintomographie (Magnetresonanztomographie, MRT) des Gehirns nachgewiesen. Eine MRT ermöglicht die Visualisierung vergleichsweiser kleiner Metastasen, erlaubt eine Abschätzung der exakten anatomischen Lage und zeigt den Bezug zu wichtigen anatomischen Strukturen, wie von zerebralen Gefäßen. Somit ist die MRT die Goldstandard-Methode zum Nachweis von zerebralen Metastasen und Grundlage für die weitere Therapieplanung. Sollte die Durchführung eines MRTs nicht möglich sein, kann stattdessen eine kontrastmittel-gestützte Computertomographie des Schädels durchgeführt werden.

Weitere diagnostische Methoden dienen dem Nachweis bzw. der Kontrolle des Primärtumors oder weiterer Metastasen. Zumeist kann der Primarius oder weitere Metastasen mit Hilfe einer kontrastmittel-gestützten Computertomographie des Brustkorbs und des Bauch dargestellt werden. Weitere Spezialuntersuchungen, wie beispielsweise eine Sonographie oder eine Positronen-Emissions-Tomographie, können ergänzt werden.

Therapie

Die Therapie von zerebralen Metastasen hat mehrere Ziele: Zum einen soll durch die Therapie von zerebralen Metastasen die durch sie verursachten Defizite und Funktionseinschränkungen verbessert und somit die Lebensqualität der betroffenen Patienten erhöht werden. Zum anderen sollen zerebrale Metastasen durch die Therapie dauerhaft kontrolliert werden. Eine moderne Therapie verfolgt dafür einen multimodalen, interdisziplinären Ansatz, d.h. dass verschiedene Therapiekonzepte unter den unterschiedlichen medizinischen Fachdisziplinen abgestimmt werden und betroffenen Patienten das für ihre individuelle Situation beste Therapieverfahren bzw. eine Kombination aus verschiedenen Therapien angeboten wird. Prinzipiell besteht die Möglichkeit der operativen Entfernung von zerebralen Metastasen (Resektion), einer strahlen­therapeutischen Behandlung (z.B. als sogenannte single-fraction radiosurgery, SRS) und in begrenztem Maße auch einer medikamentösen Therapie. In seltenen Fällen der Erstdiagnose einer tief, bzw. eloquent gelegenen und dadurch nicht operablen zerebralen Raumforderung mit den radiologisch typischen Merkmalen einer Metastase, ohne Hinweis auf das Ursprungstumor stellt die minimal invasive, stereotaktische Probeentnahme ein Verfahren der Wahl dar, um die Diagnose einer Metastase zu bestätigen.

Stellenwert der chirurgischen Resektion

Die Bedeutung einer chirurgischen Behandlung von zerebralen Metastasen wurden in einer prospektiv-randomisierten Reihe von Studien in den 1990er Jahren untersucht. Demnach verbessert eine chirurgische Metastasenentfernung in Zusammenhang mit einer nachfolgenden Bestrahlung das Gesamtüberleben von Patienten mit einer oder wenigen zerebralen Metastasen und verlängertes deren Überleben in funktioneller Unabhängigkeit. Daher hat die chirurgische Entfernung von zerebralen Metastasen einen zentralen Stellenwert: Die entsprechenden Therapieleitlinien empfehlen daher die operative Entfernung von einzelnen oder wenigen Hirnmetastasen (mit Ausnahme von Hirnmetastasen von kleinzelligen Bronchial-Karzinomen), wenn die Metastasen gut chirurgisch erreichbar sind und Patienten einen guten Allgemeinzustand aufweisen. Ziel einer neurochirurgischen Therapie ist eine vollständige Entfernung des Tumors oder dessen dauerhafte Kontrolle bei geringer Morbidität.

Vorgehen bei einer chirurgischen Resektion

Das Standardvorgehen ist das mikrochirurgische Herausschälen von zerebralen Metastasen aus dem umliegenden Hirngewebe. Dabei ermöglicht ein Operationsmikroskop eine optimale Ausleuchtung des Operationsgebietes und dessen Vergrößerung. Ein mikrochirurgisches Vorgehen hat sich insbesondere bei tiefgelegenen Metastasen oder solchen Metastasen mit Bezug zu Gefäßen, Nerven oder funktionell wichtigen Arealen als vorteilhaft erwiesen. Zunehmend sind allerdings auch modernere chirurgische Konzepte und Verfahren Standard in neuroonkologischen Spezialzentren. Dies beginnt bereits bei der Planung von Metastasen-Operationen: Sollten Zweifel über den Bezug einer zerebralen Metastase zu funktionell wichtigen Faserverbindungen oder Hirnarealen bestehen, kann präoperativ eine MRT-basierte Darstellung von Faserverbindungen (fiber tracking) bzw. eine Lokalisation von funktionelle wichtigen Hirnarealen (z.B. mittels functional MRI, fMRI oder transkortikale Magnetstimulation) erfolgen. Intraoperativ dient ein sogenanntes Navigationssystem der Planung des operativen Zugangs (inklusive des Hautschnittes und der Eröffnung des Schädels – Kraniotomie), der intraoperativen Lokalisation des Tumors und von wichtigen Strukturen (z.B. Gefäßen). Auch die Verwendung eines intraoperativen Ultraschalls ermöglicht die Lokalisation von zerebralen Metastasen, der Darstellung des Gehirns, wichtiger anatomischer Strukturen (wie z.B. den inneren Hirnkammern – Ventrikelsystem) und kann auch zur intraoperativen Resektionskontrolle und Identifikation etwaiger Tumorreste verwendet werden.

Eine weitere chirurgische Herausforderung ist die Operation von Tumoren in funktionell wichtigen Hirnarealen – sogenannten eloquenten Arealen. Diese Hirnareale können für verschiedene Funktionen, wie beispielsweise Motorik, Sensibilität, Sprache oder Sehen, wichtig sein. Ziel der Operation ist eine möglichst vollständige Tumorentfernung und die Vermeidung von neuen Defiziten. Während einer Operation kann mit Hilfe eines differenzierten neurophysiologisches Monitoring funktionell wichtiger Hirnareale und Strukturen identifiziert werden und deren Funktion jederzeit überwacht werden. Eine Veränderung der Messwerte kann intraoperativ wichtige Hinweise über die jeweilige Funktion geben und somit den weiteren Fortgang der Operation beeinflussen. Darüber hinaus kann eine Operation auch als sogenannter Wacheingriff durchgeführt werden, bei dem der Patient während der Operation wach wird und z.B. die Sprachfunktion ausgiebig getestet werden kann. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass mit Hilfe eines differenzierten neurophysiologischen Monitorings und der Durchführung des Eingriffs als Wacheingriff chirurgisch induzierte neurologische Defizite minimiert und die Resektion maximiert werden kann. Ferner konnten wir zeigen, dass Wacheingriffe von den Patienten zumeist nicht als belastend empfunden werden.

Einfluss der chirurgischen Operationstechnik auf das onkologische Ergebnis.

Die chirurgische Operationstechnik hat wahrscheinlich einen unmittelbaren Einfluss auf das onkologische Ergebnis und die Wahrscheinlichkeit, dass an der operierten Stelle wieder eine Metastase entsteht (Lokalrezidiv): Eine sogenannte en bloc Resektion von zerebralen Metastasen, also eine Entfernung der Metastase in einem Stück, ist im Vergleich zu einer stückweisen „piecemeal“ Resektion wahrscheinlich mit einer deutlich geringeren Komplikationsrate und geringeren Rate an Lokalrezidive verbunden. Ferner konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass kleine, nur mit Hilfe eines frühen postoperativen MRTs innerhalb von 72 Stunden nach Operation nachweisbare Metastasenreste zu einem Lokalrezidiv führen können. Aus diesem Grund führen wir ein frühes MRT nach Operation durch um den Grad der chirurgischen Resektion zu bestimmen, etwaige Metastasenreste frühzeitig zu erkennen und dann ggf. interdisziplinär gezielt zu behandeln.

Stereotaktische Radiochirurgie

Eine stereotaktische (Einzeit-) Strahlentherapie wurde 1951 von dem Neurochirurgen Leksell eingeführt.

Stereotaktische Radiochirurgie (Stereotactic radiosurgery – SRS) stellt ein therapeutisches Verfahren dar, das eine hochpräzise, fokussierte und hochdosierte Bestrahlung eines Tumors, insbesondere im Gehirn ermöglicht. Somit können diese Pathologien minimal-invasiv, ohne offene Operation effektiv behandelt werden. Das Zielvolumen der Bestrahlung wird durch dreidimensionale Computersimulationen dargestellt und stereotaktisch errechnet. Aufgrund der hohen Präzision der Strahlenapplikation ist es möglich während der Einzeitbestrahlung das umliegende, gesunde Hirngewebe zu schonen, was eine sehr gute Verträglichkeit diese Behandlungsmethode gewährleistet. Voraussetzung dafür ist eine klare Abgrenzbarkeit der zu behandelten Pathologie in den vor der Behandlung angefertigten diagnostischen Bildern (MRT, CT und ggf. PET). In unserem Zentrum wird dafür ein hochmodernes Bestrahlungssystem Novalis True Beam TX, auf einem Linearbeschleuniger basierend, angewandt. Das Gerät verfügt über sehr feine Multi-Leaf-Kollimatoren, die eine präzise Anpassung des Bestrahlungsfeldes an die Kontur auch kleiner, komplex geformter Zielvolumina ermöglicht. Die Präzision wird auch durch kontinuierliche, dreidimensionale Lagekontrolle des Patienten währen der Bestrahlung gesichert.

Metastasen gelten klassischerweise als gutes Ziel für eine SRS, insbesondere bei tiefgelegenen eloquenten Prozessen mit einer begrenzten Größe. Die Wirksamkeit einer stereotaktischen Einzeitbestrahlung zur lokalen Behandlung zerebraler Metastasen wurde in prospektiv, randomisierten Phase III Studien belegt. Durch eine adjuvante Ganzhirnbestrahlung kann auch die lokale wie auch distante Rezidivrate darüber hinaus signifikant gesenkt werden, allerdings führt eine Ganzhirnbestrahlung zu entsprechenden kognitiven Defiziten und hat keinen Einfluss auf das mediane Überleben.

Eine SRS stellt in bestimmten Fällen eine Alternative zur operativen Therapie da, insbesondere bei tief und eloquent gelegenen, kleine (< 3 cm) Metastasen, geringer raumfordernder Wirkung, geringen neurologischen Defiziten und eingeschränktem Allgemeinzustand des Patienten.

Das Problem des Rezidivs und adjuvante Behandlung

Ein wichtiges Problem einer alleinigen chirurgischen Metastasenresektion, aber SRS, ist die relativ hohe Rate, dass zerebrale Metastasen nach chirurgischer Resektion an gleicher Stelle wieder wachsen können (Lokalrezidiv). Diese Lokalrezidiv-Rate nach alleiniger Operation wurde in einigen Studien bis auch nahezu 60% geschätzt.

Aus diesem Grund wurde (früher) eine zusätzliche Bestrahlung des gesamten Gehirns nach operativer Metastasenentfernung oder SRS – auch bei Patienten mit einer einzelnen oder einigen wenigen Metastasen – durchgeführt. Eine sogenannte Ganzhirnbestrahlung senkt die Rate neuer lokaler aber auch distanter (also neuer Metastasen an anderen Stellen im Gehirn) Metastasen im weiteren Verlauf der Erkrankung um etwa die Hälfte. Es konnte auch gezeigt werden, dass eine Ganzhirnbestrahlung keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben von Patienten mit einer einzelnen oder wenigen Metastasen nach Operation oder SRS hat. Allerdings führt eine Ganzhirnbestrahlung dazu, dass die weitere Lebensqualität signifikant beeinträchtigt wird und die betroffene Patienten vermehrt unter einer vermehrten Müdigkeit und eine Beeinträchtigung ihrer körperlichen und vor allem kognitiven Funktionen leiden. Aufgrund des fehlenden Einfluss auf das Gesamtüberleben und den potentiellen schwerwiegenden Nebenwirkungen einer Ganzhirnbestrahlung wird deren Stellenwert in der Behandlung einzelner gut behandelter Metastasen nach Operation oder SRS zunehmend kontrovers diskutiert und in Frage gestellt. Dies spielt insbesondere vor dem Hintergrund der deutlich verbesserten Prognose vieler Krebserkrankungen – auch bei zerebraler Metastasierung – eine entscheidende Rolle. Insofern wird - unter bestimmten Bedingungen - in vielen neuro-onkologischen Zentren auf eine adjuvanten Ganzhirnbestrahlung verzichtet.

Neue Konzepte

Aufgrund der unbefriedigenden Resultate einer Operation und SRS alleine und den andererseits potentiell gravierenden Nebenwirkungen einer adjuvanten Ganzhirnbestrahlung werden zunehmende Anstrengungen zur Verbesserung der operativen und strahlentherapeutischen Therapie unternommen. Bei der nun initiierten prospektiven, randomisierten, multizentrischen NOA-14/Hipporad-Studie für Patienten mit 4 – 10 Hirnmetastasen soll untersucht werden, ob eine Aussparung des Hippocampus bei einer Ganzhirnbestrahlung mit den onkologischen Vorteilen einer Ganzhirnbestrahlung, aber mit geringeren Einschränkungen der Gedächtnisleistungen und weniger mit morphologischen Veränderungen des Gehirns verbunden ist. Ein weiterer innovativer Ansatz ist eine sogenannte isolierte Bestrahlung (als Einzeit-Radiochirurgie oder fraktionierte Behandlung) der Resektionshöhle ohne adjuvante Ganzhirnbestrahlung. Verschiedene Studien deuten an, dass so eine suffiziente lokale Tumorkontrolle erreicht werden kann. Andere Konzepte zielen auf eine Verbesserung der operativen Therapie: Wie oben bereits erwähnt, ermöglicht ein früher Nachweis etwaige Tumorreste mit Hilfe eines MRTs innerhalb von 72h nach Operation eine gezielte Nachbehandlung. Das Verfahren einer fluoreszenzgestützten Resektion, wie es Standard bei Operation von bösartigen hirneigenen Tumoren ist, vermag kleinere Tumorrest wahrscheinlich nicht zuverlässig zu detektieren, ist aber möglicherweise ein Marker für die Aggressivität des Tumors und ermöglicht vielleicht eine Vorhersage eines Lokalrezidives.

Nachkontrolle

Patienten, bei denen bereits eine zerebrale Metastase diagnostiziert und behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko erneut lokal oder an anderen Stellen im Gehirn zerebrale Metastasen zu bilden. Dies gilt auch dann, wenn die Metastase erfolgreich gehandelt wurde. Aus diesem Grund ist eine regelmäßige Nachkontrolle notwendig: Im Rahmen dieser Kontrolle sollte der allgemeine und onkologische Gesundheitszustand und etwaige Probleme evaluiert werden. Ferner gehört zu einer allgemeinen Nachkontrolle auch die Durchführung einer Kernspintomographie. Hierdurch kann die Bildung eines größeren Lokalrezidivs oder neuer distanter Metastasen ausgeschlossen werden. Eine solche Nachkontrolle wird in unserer Klinik routinemäßig alle 3 Monate durchgeführt.

Diagnostik und Behandlung von zerebralen Metastasen am

Weiterführende Literatur zum Thema

Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. AWMF-Register-Nummer, 032-045OL.

S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“. AWMF-Register-Nummer, 032-024OL.

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Wissenschaftliche Veröffentlichung zum Thema "zerebrale Metastasen" aus unserer Klinik

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Kahlert UD, Mooney SM, Natsumeda M, Steiger HJ, Maciaczyk J (2016) Targeting cancer stem-like cells in glioblastoma and colorectal cancer through metabolic pathways. Int J Cancer. doi: 10.1002/ijc.30259. [Epub ahead of print] Review.

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  • Zuletzt aktualisiert am 15.12.2016
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