Mechanismen der Zell- und Isoformspezifität Gi-Protein-abhängiger Signalwege in Entzündungszellen

Teilprojekt 2, B. Nürnberg, A. Gohla

Die Pertussistoxin-sensitiven Gi-Proteine Gi2 und Gi3 sind gemeinsame Effektoren der Signalkaskaden von Chemokin- und Anaphylatoxinrezeptoren auf Entzündungszellen. In der Maus führt die unselektive Inaktivierung aller Gi-Proteine durch Pertussistoxin zu einer fulminanten Entgleisung des Immunsystems, während die konstitutive Inaktivierung singulärer Gai-kodierender Gene vergleichsweise milde Phänotypen zur Folge hat. Es ist derzeit ungeklärt, ob die beobachteten Phänotypen vor allem auf Gendosis-Effekte zurückzuführen sind und Gai-Isoformen redundante Rollen haben, oder ob die einzelnen Gai-Isoformen auch in vivo spezifische Funktionen ausüben.

Ziel unseres Teilprojektes ist es, die biologische Rolle von Gi2 und Gi3 in der anti-infektiösen Effektorantwort von Entzündungszellen proximal und distal der Plasmamembran systematisch zu untersuchen. Hierzu sollen mit biochemischen, zellbiologischen und mausgenetischen Methoden Gai-Isoform-spezifische Effektorprogramme vom Rezeptor bzw. vom invadierenden Pathogen bis hin zur zellulären Antwort identifiziert und schliesslich in Gai2– und Gai3–defizienten Mauslinien charakterisiert werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen lassen grundlegende Erkenntnisse zur Rolle von Gi-Proteinen als Effektoren einer Vielfalt wichtiger Pathogene und Entzündungsmediatoren erwarten und sollen zu einem detaillierten Verständnis der molekularen Grundlagen der Infektabwehr beitragen.