PhD-Projekt Anna Cacic, Klinik für Hämatologie, Onkologie u. klinische Immunologie

Erworbene Veränderungen in Genen sind ein Merkmal des Alterungsprozesses. Von solchen Mutationen sind auch die Stammzellen des Blutes betroffen. Wenn hierdurch eine Blutstammzelle einen abnormen Wachstumsvorteil erlangt, wird das Phänomen als CHIP bezeichnet (clonal hematopoiesis of indeterminate potential). Etwa 10-20% der über 70-Jährigen sind davon betroffen.

CHIP ist noch keine Krankheit. Aufgrund der erworbenen Mutationen haben Betroffene aber ein erhöhtes Potenzial, später eine bösartige Erkrankung des Blutes zu entwickeln. Das Risiko für akute myeloische Leukämien (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS) ist etwa 10-fach erhöht. Pro Jahr entwickeln aber nur 0.5-1% der Betroffenen tatsächlich eine bösartige Bluterkrankung.

Daher ist die Tatsache, dass Menschen mit CHIP ein erhöhtes Sterberisiko haben, insgesamt auch weniger auf Krebserkrankungen, sondern eher auf gehäufte Probleme mit dem Herz und den Blutgefäßen (z.B. Herzinfarkt) zurückzuführen. Das entsprechende Risiko ist bei CHIP etwa 2-fach erhöht. CHIP-TrägerInnen haben außerdem ein erhöhtes Risiko für chronische Lungenerkrankungen, Diabetes, Gicht und Osteoporose.

Das Risiko hängt sowohl von zellintrinsischen Faktoren (spezifische Treibermutationen, Anzahl der erworbenen Mutationen, Anteil der mutierten Allele) als auch von extrinsischen, nicht-genetischen Faktoren ab (Umwelteinflüsse, Hypertonie, Rauchen, Übergewicht, Ernährung).

Für CHIP und dessen Auswirkungen auf das hämatopoetische und/oder Herzkreislaufsystem besonders prädisponierte Individuen sind vor allem kardiologische PatientInnen, die bereits in vergleichsweise niedrigem Alter (<65J.) Herzkreislauferkrankungen erleiden, ohne die bekannten Risikofaktoren aufzuweisen. Relativ häufig betroffen sind auch Patientinnen, die eine BRCA1/2-Keimbahnmutation tragen und sich einer Chemo- oder Strahlentherapie und/oder einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren unterzogen haben. Bei der CHIP-Entstehung spielt hier wahrscheinlich eine Überforderung der DNA-Reparaturmechanismen eine Rolle. In der Hämatologie ist CHIP auch gehäuft bei Menschen nachweisbar, bei denen sich beispielsweise wegen einer unklaren Anämie der Verdacht auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) ergibt, die Diagnosekriterien jedoch noch nicht erfüllt sind.

Abbildung 1: Klonale Hämatopoese im Alter (CH).

In dem PhD-Projekt sollen mithilfe eines geeigneten NGS-Gen-Panels Brustkrebs-Patientinnen mit CHIP identifiziert werden, die wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko für hämatologische Neoplasien und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen haben. Neben der Suche nach erworbenen CHIP-Mutationen sollen zusätzlich zu BRCA1/2 weitere Keimbahnmutationen identifiziert werden, die sowohl für CHIP als auch für konsekutive myeloische Neoplasien prädisponieren. Außerdem werden spezielle Kollektive kardiologischer und hämatologischer PatientInnen evaluiert (s.o.). Durch Einsatz von machine learning sollen Zusammenhänge zwischen Krankheitsverlauf und molekularen bzw. zytogenetischen Mustern der klonalen Evolution erkannt werden, unter Nutzung klinischer und molekularer Daten und sequentieller Untersuchung von variant allele fractions (VAF).

Mit der CHIP-Ambulanz (CH outpatient clinic) soll eine hämatologisch-kardiologische Spezialsprechstunde etabliert werden, in der PatientInnen mit CHIP identifiziert und beraten werden. Mitarbeiter sollen für die genetische Beratung zum Risikomanagement geschult werden, und ein benutzerfreundliches digitales System zur Patienteninformation und -befragung soll etabliert werden.

Abbildung 2: Einrichtung einer CHIP-Ambulanz für CHIP-PatientInnen.

Mit zunehmendem Alter steigt die Häufigkeit erworbener (somatischer) Mutationen. Treten solche Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen auf, spricht man von klonaler Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP). CHIP erhöht das Risiko für Herzkreislauferkrankungen um das 2-fache, für bösartige Blutkrebserkrankungen wie AML oder MDS sogar um das 10-fache. Ebenfalls treten chronische Lungenentzündungen, Diabetes, Insulinresistenz, Gicht und Osteoporose vermehrt auf. Die CH outpatient clinic bietet betroffenen PatientInnen durch enge Zusammenarbeit von Hämatologen, Kardiologen und Humangenetikern eine umfangreiche Risikobewertung, Beratung, regelmäßige Verlaufskontrollen sowie Interventionsmaßnahmen.

Abbildung 3: PatientInnen-Gruppen, die besonders gefährdet sind, CHIP und dessen Folgen zu entwickeln.

Das Projekt wird in der Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie unter Leitung von Prof. Dr. Germing und Prof. Dr. Gattermann durchgeführt und hat folgende Kooperationspartner: