AG Molekulare Bildgebung

Molekulare Bildgebung entzündlicher Prozesse mittels ¹H/¹⁹F Magnetresonanztomographie

Die molekulare Bildgebung ist eine wachsende biomedizinische Forschungsdisziplin, welche die Visualisierung, Charakterisierung und Quantifizierung von biologischen Prozessen auf zellulärer und subzellulärer Ebene innerhalb lebender Objekte ermöglicht. Das Ziel der molekularen Bildgebung ist es   zugrundeliegende biologische Prozesse sichtbar zu machen, welche die anatomische Bildgebung mit zusätzlichen funktionellen Daten ergänzen kann. Hierbei werden Informationen aus vielen unterschiedlichen Bereichen wie der Zell- oder Molekularbiologie, der Medizin, der Chemie, der Pharmakologie, aber auch der Medizinphysik und der Bioinformatik genutzt.

In den letzten 10 - 15 Jahren hat sich immer stärker herauskristallisiert, dass entzündliche Prozesse für die Entstehung und die Progression einer Vielzahl von Erkrankungen von enormer Bedeutung sind. Die nichtinvasive Visualisierung dieser Prozesse auf lokaler Ebene könnte zum einen die Diagnostik, aber auch zum anderen das Monitoring von bestimmten entzündlichen Erkrankungen – z.B. im Rahmen von Therapien – verbessern. Eine Möglichkeit zur Darstellung von entzündlichen Prozessen ist die sog. ¹H/¹⁹F Magnetresonanztomographie (¹⁹F-MRT). Hierbei werden u.a. Perfluorkarbon-Nanoemulsionen (PFCs) eingesetzt, die vor allem von phagozytischen Immunzellen wie Monozyten/Makrophagen aufgenommen werden. Die Anreicherung dieser Zellen in Entzündungsherden lässt sich über ¹H-/¹⁹-FMRT im lebenden Organismus mit hoher Empfindlichkeit und Spezifität darstellen (Abbildung 1). Dies liegt u.a. daran, dass ¹⁹F im Körper nicht bzw. nur in sehr geringen Spuren vorkommt und daher die Detektion von ¹⁹F-Atomen nahezu hintergrundfrei ist.

Abbildung 1: ¹H/¹⁹F- MRT zu Darstellung von entzündlichen Prozessen: Als ¹⁹F-Quelle werden Perfluorkarbone eingesetzt, die aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften über Lipide emulgiert werden müssen. Dabei entstehen Perfluorkarbon-Nanoemulsionen (PFCs) mit einem hydrodynamischen Durchmesser von 100 – 200 nm. Nach intravenöser Injektion werden diese PFCs insbesondere von zirkulierenden und lokalen Monozyten/Makrophagen aufgenommen und es kommt zu einer Anreicherung von ¹⁹F- Atomen im Entzündungsherd. Dies ist hier am Beispiel eines experimentellen akuten Myokardinfarktes (links) bzw. einer kollageninduzierten Arthritis (rechts) in der Maus dargestellt. Die ¹⁹F- Signale im Herzen und in den Gelenken sind als Überlagerungen zum anatomischen Graubildbild gezeigt. Referenzen: Myokardinfarkt: Flögel U. et al. 2008. Circulation. 8;118(2):140-8. Arthritis: Flögel et al. 2012. Sci Transl Med. 8;4(146):146ra108. Elemente der Schemazeichnung entnommen aus: https://smart.servier.com/.

Perfluorkarbone sind perfluorierte organische Moleküle, die einen hohen Anteil an ¹⁹F-Atomen besitzen. Aufgrund ihrer ¹⁹F-Hülle sind sie jedoch nicht wasserlöslich und können daher als Rohsubstanzen nicht in biologischen Systemen eingesetzt werden. Infolgedessen werden sie in den meisten Fällen über Hochdruckhomogenisatoren oder Mikrofluidizer mit Phospholipiden emulgiert. Bei diesen Herstellungsverfahren entstehen PFCs, die einen hydrodynamischen Durchmesser von 100-200 nm besitzen. Über den Herstellungsprozess lassen sich Partikeleigenschaften wie z.B. die Größe, Ladung oder auch die Oberflächenbeschaffenheit verändern, die sich auf die zelluläre Aufnahme, Gewebeverteilung, Blutverweildauer sowie markierte Zielstrukturen auswirken können. In der Vergangenheit konnten wir über die Kopplung von spezifischen Liganden in Kombination mit einer PEGylierung der PFCs sowohl die Darstellung von Thromben als auch von bestimmten Zielzellen realisieren.

In Zukunft soll die Spezifität und auch die Sensitivität der ¹⁹F-MRT – über die gezielte Modifikation der PFC-Partikeleigenschaften – weiter verbessert werden. Durch Identifikation neuartiger Liganden soll zudem die Bandbreite der darstellbaren Zielstrukturen weiter erhöht werden. Darüber hinaus arbeiten wir daran, durch den Einsatz verschiedener Perfluorkarbone mit individuellen spektralen Eigenschaften, eine simultane Darstellung von unterschiedlichen entzündlichen Zellen bzw. von thromboinflammatorischen Prozessen zu ermöglichen. Dies kann dabei helfen das Zusammenspiel von verschiedenen Immunzellsubtypen bzw. von thrombotischen Prozessen auf lokoregionaler Ebene nichtinvasiv darstellen und besser verstehen zu können. Darüber hinaus arbeiten wir derzeit daran in enger Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Prof. Picker, Prof. Huhn und Prof. Flögel daran den Einsatzbereich der experimentellen ¹H-/¹⁹F-MRT zu erweitern, um diese auch auch für weitere Organbereiche (u.a. Darm), und klinisch relevante intensivmedizinische Fragestellungen wie z.B. die Sepsis, die Kardioprotektion und den haemorrhagischen Schock einsetzen zu können.

Weiterführend Informationen zu den vielfältigen Einsatzbereichen und Möglichkeiten, sowie Hintergrundinformationen zur Magnetresonanztomographie finden sie auf der Webseite der Abteilung für experimentelle kardiovaskuläre Bildgebung: https://www.nmr.uni-duesseldorf.de/

Anprechpartner:

PD. Dr. Sebastian Temme¹

¹Experimentelle Anästhesiologie

Gebäude 23.02, Ebene 01, Raum 83

Tel.: +49 211 81 13990

In Kooperation mit:

Experimentelle kardiovaskuläre Bildgebung

Institut für Molekulare Kardiologie

Leiter: Prof. Dr. Ulrich Flögel

Gebäude 22.04, Ebene U1

Tel.: +49 211 81 10539

https://www.nmr.uni-duesseldorf.de/

Forschungsschwerpunkte & Mitglieder:

Aktives Targeting von Perfluorkarbon-Nanoemulsionen zur Visualisierung mehrerer Zielstrukturen über multispektrale ¹⁹F-MRT

Patricia Kleimann, wissenschaftliche Mitarbeiterin

Arthur Zielinski, medizinischer Doktorand

Jeny Koshy, medizinische Doktorandin

Georgina Wittke, medizinische Doktorandin

Karolina Koll, medizinische Doktorandin

Phänotypische und funktionelle Immunzellveränderungen bei kardiovaskulären Erkrankungen

Lisa-Marie Irschfeld, medizinische Doktorandin

Tamara Straub, wissenschaftliche Mitarbeiterin (AG Flögel, experimentelle kardiovaskuläre Bildgebung)

Darstellung von entzündlichen Prozessen in der abdominalen Aorta mittels ¹H/¹⁹F MRI

Dr. P. Bouvain (AG Flögel, experimentelle kardiovaskuläre Bildgebung)

Timo Massold, medizinischer Doktorand

Sophia Eggert, medizinische Doktorandin

Störungen der Mikrozirkulation und kardiales Remodelling

Kooperation mit den Arbeitsgruppen von Prof. Dr. Picker (Mikrozirkulation) und von Prof. Dr. R. Huhn (Kardioprotektion). Hier erfolgt eine enge experimentelle Zusammenarbeit insbesondere mit Frau Dr. A. Raupach (AG Huhn), Frau Dr. C. Torregoza (AG Huhn), Frau C. Dohle und Frau PD Dr. A. Herminghaus (AG Picker) im Bereich der Bildgebung der Herzfunktion und von entzündlichen Prozessen im Darm mittels kombinierter ¹H/¹⁹F-MRT.

Kooperationspartner:

HHU Düsseldorf:

Prof. Dr. U. Flögel: Experimentelle kardiovaskuläre Bildgebung.

Prof. Dr. J. Schrader: Institut für Molekulare Kardiologie.

Prof. Dr. J. Scheller: Institut für Biochemie und Molekularbiologie II.

PD Dr. F. Simon & Dr. W. Ibing (Prof. Dr. H. Schelzig): Klinik für Gefäß und Endovaskularchirurgie.

PD. Dr. F. Bönner: Klinik für Kardiologie, Pulmonologie und Angiologie.

Prof. Dr. K. Köhrer: Genomics and Transcriptomics Labor, BMFZ.

PD. Dr. J. Stegbauer: Klinik für Nephrologie; Experimentelle Nephrologie und Hypertensiologie.

Prof. Dr. M. Grandoch: Institut für Pharmakologie und klinische Pharmakologie

Externe Kooperationen

Prof. Dr. R. Schubert: Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg.

Prof. Dr. K. Peter and X. Wang: Baker IDI Heart and Diabetes Institute, Melbourne, Australia.

Prof. Dr. G. Strijkers: Preclinical and Translational MRI, Academic Medical Center and University of Amsterdam, Netherlands.

Prof. Dr. B. French: Biomedical Engineering, Radiology & Cardiovascular Medicine, University of Virginia, USA.

Dr. P. Boehm-Sturm: Department of Experimental Neurology, Experimental MRI, Charité, Berlin.

Prof. Dr. M. Srinivas, Cell Biology and Immunology, Wageningen University, Netherlands

Förderungen:

DFG-Einzelantrag (TE1209/1-2): Concurrent tracking of the trafficking of individual immune cell populations after myocardial infarction by ‘multicolor’ ¹H/¹⁹F MRI (2020 – 2024)

DFG-Einzelantrag (TE1209/1-1): Simultane Darstellung verschiedener Epitope mittels ¹⁹F-MRT zur in vivo Bestimmung des Thrombusstadiums und zur Visualisierung von thromboentzündlichen Prozessen (2017 – 2020)