Blutstammzelltransplantation und CAR-T Zell Therapie am UKD
Sowohl bei der Blutstammzelltransplantation als auch bei der CAR-T Zelltherapie handelt es sich um Therapieverfahren, bei denen lebende Zellen als Therapeutikum eingesetzt werden. Sie werden deshalb heute auch unter dem Oberbegriff Zelltherapie zusammengefasst. Neben dieser Gemeinsamkeit gibt es jedoch Unterschiede in der Wirkungsweise, weshalb Transplantationsverfahren und CAR-T Zelltherapie bei unterschiedlichen Erkrankungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten eingesetzt werden.
An der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie werden seit 1988 allogene und autologe Blutstammzelltransplantationen durchgeführt. Damit gehört Düsseldorf zu einer der ersten Universitätskliniken an denen dieses damals neue Therapieverfahren aus den USA etabliert werden konnte. In den zurückliegenden Jahren wurden bisher insgesamt mehr als 3800 Transplantationen durchgeführt.
Zahlreiche Innovationen in der Blutstammzelltransplantation wurden in Düsseldorf mitentwickelt, so die allogene periphere Blutstammzelltransplantation, die GvHD Therapie mit Antikörpern, die dosisreduzierte Konditionierung zur Behandlung älterer Patienten, die Transplantation von Patienten mit MDS und insbesondere neue Verfahren zur Diagnose und Behandlung von Rückfällen nach der Transplantation. Durch den Wechsel von Professor Dietrich und seinem Team aus Heidelberg nach Düsseldorf wurde diese langjährige Erfahrung noch um eine international anerkannte Expertise in der Lymphom- und CAR-T Zell Therapie ergänzt. Diese Kompetenzen sind in zahlreichen Publikationen in internationalen, wissenschaftlichen Zeitschriften dokumentiert.
Derzeit werden die allogenen Blutstammzelltransplantationen auf der KMT-Station und der Station ME10 durchgeführt, die autologen Blutstammzelltransplantationen vorwiegend auf der Station ME07. Alle Zimmer sind mit HEPA-Filtern für eine saubere Luftzufuhr ausgestattet. Die CAR-T Zell Therapien werden auf der Station ME06 durchgeführt. Alle Patient*innen werden von erfahrenem, motivierten Pflegepersonal und ebensolchen Ärzten betreut. Die ambulante Betreuung nach der Entlassung erfolgt in einer spezialisierten Ambulanz, in der nur erfahrene Ärztinnen und Ärzte arbeiten. Uns ist eine besondere, vertrauensvolle Bindung zwischen Arzt und Patient sehr wichtig. Neben der jeweils aktuellen Standardtherapie besteht für viele Patient*innen auch die Möglichkeit an innovativen Studien mit neuen Medikamenten oder Therapieverfahren teilzunehmen um die Ergebnisse der Zelltherapie für die Betroffenen weiter zu verbessern.
Blutstammzelltransplantation
Bei der Blutstammzelltransplantation – auch hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) genannt - unterscheidet man die autologe HSZT (autoHSZT) von der allogenen HSZT (alloHSZT). Bei der autoHSZT werden patienteneigene hämatopoetische (=blutbildende) Stammzellen verwendet, bei der alloHSZT dagegen Zellen eines Spenders bzw. einer Spenderin, deren Oberflächenstrukturen möglichst gut mit der des Patienten bzw. der Patientin übereinstimmen sollten. Die haploidente HSZT (haploHSZT) wiederum ist eine Sonderform der allogene Blutstammzelltransplantation, bei der Zellen eines verwandten Spenders bzw. Spenderin transplantiert werden, die in ihren Oberflächenmerkmalen lediglich zur Hälfte mit denen des Patienten bzw. der Patientin übereinstimmen.
Bei der autologen Blutstammzelltransplantation werden zunächst patienteneigene Blutstammzellen aus dem Blut oder dem Knochenmark gewonnen. Hierzu müssen die normalerweise im Knochenmark ansässigen, hämatopoetischen Stammzellen zunächst ins Blut mobilisiert werden. Dies kann entweder mit einer Kombination aus einer Chemotherapie und sogenannten hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, oder alleine durch die Gabe von Wachstumsfaktoren erreicht werden. Meistens wird eine Chemotherapie mit dem Wachstumsfaktor G-CSF kombiniert, weil dies die effektivste Methode der Blutstammzellmobilisation ist. Gelingt es ausreichend hämatopoetische Stammzellen ins Blut zu mobilisieren, dann können diese Zellen mit Hilfe eines Aphereseverfahrens aus dem Blut gewonnen werden. Dabei handelt es sich um eine Art Blutwäsche, bei der über etwa 2 bis 4 Stunden zirkulierende Blutstammzellen aus dem Blut herausgewaschen werden. Diese Zellen werden anschließend mit einem speziellen Verfahren eingefroren, bei -200 °C in flüssigem Stickstoff gelagert und später zur Transplantation wieder aufgetaut.
Wenn es gelingt eine ausreichende Menge Blutstammzellen zu sammeln kann eine autoHSZT durchgeführt werden. Dieses Therapieverfahren wird heute zum Beispiel beim Multiplen Myelom, beim Morbus Hodgkin, bei Non-Hodgkin Lymphomen und bei Keimzelltumoren (Hodentumoren) in bestimmten Situationen angewendet.
Das Therapieprinzip besteht in einer Steigerung der Chemotherapie im Rahmen der sogenannten Konditionierung. Hier werden ein oder mehrere Chemotherapeutika in einer im Vergleich zur normalen Chemotherapie sehr hohen Dosis gegeben um Resistenzen in den Krebszellen zu überwinden und so alle Krebszellen abzutöten. Da durch diese hohen Dosen aber auch die gesunden Blutstammzellen im Knochenmark abgetötet werden, müssen nach Abschluss der Konditionierung ausreichend eigene Blutstammzellen aufgetaut und infundiert werden. Diese finden dann von alleine ihren Weg ins Knochenmark und wachsen dort wieder an.
In aller Regel regenerieren die Blutzellen nach einer etwa zehntägigen Phase des Zelltiefs (Aplasie) und führen so rasch wieder zu einer Normalisierung des Blutbildes. Für die Phase der Chemotherapie (Konditionierung), der Transplantation und des Zelltiefs ist eine besonders gute, engmaschige und spezialisierte Betreuung des Patienten erforderlich um die Nebenwirkungen dieser intensiven Therapie gering zu halten. Der stationäre Aufenthalt bei einer autologen Blutstammzelltransplantation dauert etwa 3 bis 4 Wochen.
Im Gegensatz zur autoHSZT stammen die für die Transplantation verwendetet hämatopoetischen Stammzellen bei der alloHSZT und der haploHSZT von einem gesunden Spender bzw. einer gesunden Spenderin. Das hat zur Folge, dass mit dem Transplantat auch sehr viele gesunde Immunzellen transplantiert werden. Diese Immunzellen können dann im Patienten bzw. in der Patientin gesunde, aber vor allem auch kranke Blutzellen erkennen und zerstören. Dieser für die Behandlung besonders wichtige Effekt wird als Graft-versus-Leukemia (GvL) Effekt bezeichnet, weil er das erste Mal bei Patienten mit Leukämien beschrieben wurde. Es gibt diesen Effekt aber in unterschiedlicher Ausprägung bei allen vom Blut ausgehenden Krebserkrankungen, also bei allen Leukämien, bei Myelodysplastischen und Myeloproliferativen Syndromen, bei Lymphomen und auch beim Multiplen Myelom.
Bei der alloHSZT und auch bei der haploHSZT handelt es sich deshalb immer um eine Kombination aus Chemotherapie und zellulärer Immuntherapie. Bei manchen Erkrankungen wird zusätzlich im Rahmen der Konditionierung auch noch eine Ganzkörperbestrahlung durchgeführt.
Die Konditionierung vor der Gabe der Blutstammzellen erfüllt damit den gleichen Zweck wie bei der autoHSZT, sie soll möglichst viele Krebszellen abtöten - bereitet aber zusätzlich den Boden für das Anwachsen der gesunden Blutstammzellen und den GvL-Effekt. Da diese Immunreaktionen aber auch überschießend ablaufen können birgt die alloHSZT auch größere Gefahren als die autoHSZT.
Wenn sich die Immunreaktion auch gegen andere Organe richtet kann eine sogenannte Graft-versus-Host (GvH) Erkrankung auftreten. Um das Risiko insbesondere für eine schwere GvH-Erkrankung gering zu halten müssen Spender*in und Patient*in gut zueinander passen und spezielle Maßnahmen zur anfänglichen Unterdrückung des gesunden Immunsystems – eine sogenannte Immunsuppression (GvHD Prophylaxe) – durchgeführt werden. Der stationäre Aufenthalt bei einer allogenen oder haploidenten Blutstammzelltransplantation dauert etwa 4 bis 6 Wochen. Im Anschluss daran erfolgt insbesondere über die ersten 3-6 Monate eine intensive ambulante Betreuung in einer Spezialambulanz.
CAR-T Zell Therapie
Im Gegensatz zur Blutstammzelltransplantation werden bei der CAR-T Zell Therapie keine Stammzellen, sondern spezielle Immunzellen übertragen. Diese werden zuvor mit einem Aphereseverfahren aus dem Blut des Patienten bzw. der Patientin gewonnen und anschließend mit einer speziellen Methode so verändert, dass sie die Krebszellen gezielt angreifen können. Dieser Protzess dauert etwa 3 bis 4 Wochen.
Um die so hergestellten CAR-T Zellen maximal zu stimulieren und im Patienten zu aktivieren wird vor der Rückgabe dieser Zellen eine spezielle Chemotherapie durchgeführt. Nach der Rücktransfusion der CAR-T Zellen können diese dann sofort gegen die Tumorzellen aktiv werden. Dabei können starke Immunreaktionen auftreten, die sich vor allem als Fieber und in Kreislaufreaktionen, aber auch als Verwirrung und anderen Nebenwirkungen am Nervensystem äußern können. Deshalb muss nach der Gabe von CAR-T Zellen über etwa 2 Wochen eine engmaschige stationäre Beobachtung erfolgen. Wenn sich das Immunsystem wieder stabilisiert hat können die Patient*innen entlassen werden.
Anschließend wird über etwa 3 Monate eine Nachbetreuung in unserer Spezialambulanz durchgeführt. Aktuell wird die CAR-T Zell Therapie vor allem bei B-Zell Lymphomen, bei der akuten lymphoblastischen Leukämie und beim Multiplen Myelom durchgeführt. Zahlreiche neue CAR-T Zell Verfahren - auch gegen andere Erkrankungen - sind derzeit in Entwicklung.