In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns damit, wie man die zelluläre Zytotoxizität von Immunzellen therapeutisch nutzen kann. Auch wenn es bei fibrotischen und autoimmunen Systemerkrankungen anders als in der Onkologie keine malignen Zellklone gibt, finden sich auch hier pathologische Zelltypen. Aufgrund ihrer besonderen Relevanz in Fibrose und chronischen (Autoimmun-)Erkrankungen konzentrieren wir uns darauf, pathologische Fibroblasten-Subsets zu definieren und mittels zellulärer Zytotoxizität zu eliminieren (1). Hierzu verfolgen wir unterschiedliche Strategien. Zum einen entwickeln wir neuartige Zelltherapeutika (2). Zum anderen entwickeln wir Strategien, NK-Zellen in vivo so zu manipulieren, dass sie pathologische, seneszente Fibroblasten abtöten. Hieraus entstand u.a. eine Academia/Industry-Kooperation zur Entwicklung eines neuen Therapeutikums (BeLAB2122). 

Bei der Anwendung von NK-Zell-basierten immuntherapeutischen Ansätzen in Fibrose und Autoimmunität gibt es Besonderheiten. NK-Zellen können prinzipiell auch pro-entzündlich wirken; anders als in der Onkologie ist dies hier womöglich eher kontraproduktiv. Wir untersuchen daher auch die reziproken Einflüsse von Fibrose/Entzündung und NK-Zellen, beispielsweise den Einfluss von löslichen Immunkomplexen auf Fcγ-Rezeptor IIIA, einem der stärksten NK-Zell-Aktivatoren. So konnten wir CD16-aktivierende Immunkomplexe in Synovialflüssigkeit nachweisen und zeigen, dass synoviale NK-Zellen bei Arthritis durch die Produktion von Interferon-γ zu einem pro-entzündlichen Phänotyp in Fibroblasten führen, den sog. HLA-DR+CD90+ synovialen Fibroblasten (3). Diese pro-inflammatorischen Mechanismen berücksichtigen wir beim Design neuer Therapiestrategien. 

Quellen:

1.       Merkt W, Bueno M, Mora AL, Lagares D. Senotherapeutics: Targeting senescence in idiopathic pulmonary fibrosis. Semin Cell Dev Biol. 2019.

2.       Merkt W, Freitag M, Claus M, Kolb P, Falcone V, Röhrich M, et al. Third-generation CD19.CAR-T cell-containing combination therapy in Scl70+ systemic sclerosis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2024.

3.       Zhao S, …, Merkt W. Effect of JAK Inhibition on the Induction of Proinflammatory HLA-DR+CD90+ Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts by Interferon-γ. Arthritis & Rheumatology. 2022