Prof. Dr. Jürgen Scheller
• 1991–1996: Studium der Biologie an der Georg-August-Universität Göttingen.
• 1996–1997: Diplomarbeit an der Georg-August-Universität Göttingen „Transkription von mutS- und mutL-homologen Genen während der Meiose in Saccharomyces cerevisiae”.
• 1997-1999: Doktorarbeit an der Georg-August-Universität Göttingen „Charakterisierung des neuen MutatorGens Mph1 von Saccharomyces cerevisiae”.
• 1999-2002: Postdoktorand am Institut für Pflanzengenetik und Kulturpflanzenforschung in Gatersleben „Produktion von Spinnenseidenproteinen in Tabak und Kartoffeln”.
• 2002–2008: Gruppenleiter am Biochemischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel.
• 2007: Habilitation im Fach Biochemie mit dem Titel „Funktionales Proteindesign“.
• 2008–2010: W2-Professor für „Cytokine Signaling” im Exzellenzcluster „Inflammation at Interfaces” am Biochemischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel.
• 2010: W3-Professor, Direktor des Instituts für Molekularbiologie und Biochemie II der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.
Forschungsinteresse
Synthetisches Zytokin: Rezeptor-Engineering für die Immun-Signalübertragung
Interleukin-6 (IL-6) ist ein wichtiges immunmodulatorisches Zytokin, das die Entwicklung verschiedener Krankheiten beeinflusst, darunter Autoimmunerkrankungen, chronische Entzündungserkrankungen und Krebs. Die klassische IL-6-Signalübertragung umfasst die Bindung von IL-6 an die membrangebundene IL-6-Rezeptor-α-Untereinheit (im Folgenden als „mIL-6R” bezeichnet) und die signalübertragende Untereinheit Glykoprotein 130 (gp130). Im Gegensatz dazu umfasst die IL-6-Transsignalisierung Komplexe aus IL-6 und der löslichen Form des IL-6-Rezeptors (sIL-6R), die über membrangebundenes gp130 Signale übertragen. Eine dritte Art der IL-6-Signalübertragung, die als Cluster-Signalübertragung bekannt ist, umfasst vorgeformte Komplexe aus membrangebundenem IL-6 und mIL-6R auf einer Zelle, die gp130-Untereinheiten auf Zielzellen aktivieren. Es wurden Antikörper und kleine Moleküle entwickelt, die alle drei Formen der IL-6-Signalübertragung blockieren, aber die IL-6-Transsignalisierung hat sich in den letzten zehn Jahren als der vorherrschende Weg herausgestellt, über den IL-6 die Krankheitspathogenese fördert. Der erste selektive Inhibitor der IL-6-Transsignalisierung, sgp130, hat in verschiedenen präklinischen Krankheitsmodellen sein therapeutisches Potenzial unter Beweis gestellt, und Olamkicept, eine sgp130Fc-Variante, hat in klinischen Phase-II-Studien zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen vielversprechende Ergebnisse erzielt. Technologische Entwicklungen haben in unserem Labor zur Entwicklung von sgp130-Varianten der nächsten Generation geführt, die eine erhöhte Affinität und Selektivität gegenüber der IL-6-Transsignalisierung aufweisen.
Interleukin-6 (IL-6)-Typ-Zytokine haben nicht nur wichtige immunmodulatorische Funktionen, die die Pathogenese von Krankheiten wie Autoimmunerkrankungen, chronischen Entzündungen und Krebs beeinflussen, sondern erfüllen auch wichtige homöostatische Aufgaben. Obwohl die proinflammatorische Natur von IL-6-Typ-Zytokinen die Entwicklung von darauf basierenden Therapeutika bisher behindert hat, könnten aktuelle synthetische Trends diese Einschränkung überwinden und zu immuninertem Designer-Zytokinen führen, die bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes und Hirnverletzungen helfen könnten. Diese synthetisch-biologischen Ansätze umfassen Mutationen, Fusionsproteine und den Austausch von Zytokinen. Sie haben zu IL-6-Typ-Zytokinen mit veränderter Rezeptoraffinität, einem erweiterten Zielzellprofil und der Fähigkeit geführt, nicht-natürliche Zytokinrezeptorkomplexe anzusteuern. Ein Beispiel ist das chimäre Zytokin GIL-6 aus unserem Labor, das durch den Austausch der gp130-Bindungsstelle III von IL-6 mit der LIFR-Bindungsstelle III von LIF erzeugt wurde, was zu einer Signalübertragung über den nicht-natürlichen Rezeptorkomplex aus IL-6R, LIFR und gp130 führt.
Zytokine steuern immunbezogene Vorgänge und spielen eine entscheidende Rolle in zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen, darunter Autoimmunität und Krebsentstehung. Folglich hat die Modulation der natürlichen Zytokin-Signalübertragung durch Antikörper und kleine Moleküle zu verbesserten Therapieverfahren geführt. Das Ziel der synthetischen Biologie ist die Optimierung von Immuntherapeutika, und die Immuntherapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen ist das erste Beispiel für die Kombination von synthetischer Biologie und Gentechnik in einem therapeutischen Kontext. Infolgedessen entwickeln sich synthetische Zytokine und Zytokinrezeptoren sowie konstitutiv aktive Zytokinrezeptorvarianten zu Werkzeugen, mit denen sich immuntherapeutische Strategien verbessern oder modifizieren lassen. Unser Labor konzentriert sich auf die Entwicklung synthetischer Zytokin-Signalmodule und untersucht potenzielle Anwendungen mit physiologischen Immuntherapie-Zielstrukturen.
Einige Übersichtsartikel unserer Gruppe:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30738638/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37467060/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37069261/