Genomische Instabilitätssyndrome als Werkzeugkoffer zur Entschlüsselung neuartiger DNA-Reparaturwege ǀ UKD

Genomische Instabilitätssyndrome als Werkzeugkoffer zur Entschlüsselung neuartiger DNA-Reparaturwege

(DFG-gefördert; gemeinsamer Antrag von Dr. Ron Jachimowicz, Prof. Dr. Arndt Borkhardt, Prof. Dr. Tobias Marschall, Prof. Dr. Dagmar Wieczorek)

Call for patients

Wir suchen Patienten mit mindestens zwei distinkten klinischen Zeichen oder einem distinkten klinischen Zeichen plus einem unspezifischen klinischen Zeichen für Forschungsanalysen aus Blutproben.

Distinkte klinische Zeichen sind:

Zeichen der vorzeitigen Alterung

(älter erscheinende Gesichtszüge, vorzeitig ergrauendes Haar, Lipodystrophie, Atrophie der Haut, grauer Star, Tumorerkrankung mit frühem Beginn)

Auffälligkeiten der Haut

(cafe au lait-Flecken, erhöhte Sonnen- und Lichtempfindlichkeit, Tumoren der Haut)

Auffälligkeiten des Immunsystems

(z.B. gehäufte Infekte)

Auffälligkeiten des Knochenmarks

(z.B. Blutarmut)

neurologische Auffälligkeiten

(z.B. Neurodegeneration, Ataxie)

Unspezifische klinische Zeichen sind:

Kleinwuchs
Dystrophie (geringes Gewicht oder geringe Gewichtszunahme)
Mikrozephalie (kleiner Kopfumfang)
Entwicklungsverzögerung/geistige Behinderung
Faziale Dysmorphie (Gesichtsauffälligkeiten)

Wissenschaftlicher Hintergrund

Defekte in der DNA-Reparatur beeinflussen die Genomstabilität und tragen zentral zur Krebsentstehung bei. Das übergreifende Ziel dieses Projekts ist die Charakterisierung neuartiger Krebs-Signalwege, die auf Genominstabilitätssyndromen des Menschen beruhen. Es sollen personalisierte therapeutische Ansätze für Krebs auf der Grundlage der hier entdeckten molekularen Signalwege extrahiert werden. Der Ablauf erfolgt in drei Schritten: Erstens, zu diesem Zweck werden die Antragsteller eine prospektive Genominstabilitätssyndrom-Kohorte aufbauen. Die Patienten werden anhand eines spezialisierten klinischen Phänotyp-Filters für das Vorliegen einer potentiellen Genominstabilität gescreent und klinisch charakterisiert. Nach Ausschluss von bekannten zugrundeliegenden Gendefekten werden die eingeschlossenen Patienten mittels ‚next generation sequencing‘ untersucht, um neue Gene und Signalwege der Genominstabilität zu identifizieren. Zweitens, hierfür werden wir einen spezialisierten bioinformatischen Algorithmus verwenden, um die Detektionsrate von neuen DNA Reparatur-relevanten Genveränderungen zu erhöhen. Drittens, werden wir die ermittelten Gen-Kandidaten in DNA-Reparatur-Experimenten in vitro validieren. Um den zugrundeliegenden Mechanismus aufzuschlüsseln, verwenden wir eine etablierte experimentelle Hochdurchsatz-Pipeline, die aus Viabilitäts-Experimenten nach DNA Schäden, aus automatisierter Immunfluoreszenz zur Messung der Kapazität und der Funktion der DNA-Reparatur, sowie aus DNA-Reparatur-Fluoreszenz-Reporter Experimenten zur Erforschung fehlerhafter DNA-Reparaturwege, besteht. Durch die Implementierung dieser drei Schritte, erzeugen wir eine wechselseitige Beziehung zwischen dem Aufbau der Genominstabilitäts-Kohorte, der DNA Reparatur-spezifischen Bioinformatik-Pipeline und der funktionellen Validierung in vitro. Generiertes Wissen wird zu Synergien innerhalb aller drei Schritte führen, die wiederum jeden einzelnen Abschnitt verbessern (z.B. wird das in den funktionalen Validierungsexperimenten gewonnene Wissen den DNA Reparatur-spezifischen Algorithmus aktualisieren). Insgesamt strebt dieses Konsortium an, innerhalb der vorgeschlagenen zwei Jahre dieser Förderperiode eine Genominstabilitätskohorte von 75 Patienten aufzubauen. Dies wird zur Identifizierung neuer Genominstabilitäts-Signalwege führen, die für Krebstherapien genutzt werden können.

Bitte kontaktieren Sie uns, wenn Sie oder Ihre PatientInnen Interesse an unserer Studie haben:

Prof. Dr. med. Dagmar Wieczorek
dagmar.wieczorek@med.uni-duesseldorf.de
Institut für Humangenetik Düsseldorf
Phone: (+49) (0) 211 – 81 06795

Das Institut für Humangenetik ist seit 2017 Mitglied im European Reference Network for Rare Malformation Syndromes, Intellectual and Other Neurodevelopmental Disorders (ITHACA, Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies). 70 europäische Standorte gehören diesem Netzwerk an und teilen ihre Expertise, Erfahrung und Ressourcen. Ziel ist es, die Versorgung, die Information und die Forschung für die Patienten und ihre Familien zu verbessern. Weitere Informationen finden Sie auf der Homepage (https://ern-ithaca.eu/).

Weitere Informationen finden Sie hier: ERN ITHACA Flyer