Zytokine wirken als humorale Mediatoren des Immunsystems. Die zelluläre Kommunikation wird durch vier verschiedene Arten von Zytokinrezeptoren unterstützt, die anhand ihres Hauptsignaltransduktionsweg kategorisiert werden: (1) Rezeptoren, die NFκB und MAP-Kinasen (hauptsächlich p38 und JNK) aktivieren; (2) Rezeptoren, die den JAK-STAT-Signalweg aktivieren; (3) TGFβ-Rezeptoren; und (4) Rezeptoren der Wachstumsfaktoren, die typischerweise den ERK-Signalweg auslösen. Die meisten Zytokine, einschließlich die IL-12-artigen Zytokine, senden Signale über Klasse-I/II-Zytokinrezeptoren, die intrazellulär mit Janus-Kinasen (JAKs) assoziiert vorliegen. Die Interleukin-12 Familie spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des angeborenen und erworbenen Immunsystems. Sie umfasst fünf Mitglieder (IL-12, IL-23, IL-27, IL-35 und IL-39). Diese bestehen aus einer α-Untereinheit mit vier Helixbündeln (IL-23p19, IL-27p28 oder IL-12p35) und einer β-Untereinheit (IL-12p40 oder EBI3), die strukturell mit löslichen Zytokinrezeptoren verwandt ist. Die IL-12 Familie nutzt fünf Klasse-I-Zytokinrezeptoren, wobei IL-12Rβ1, IL-12Rβ2 und IL-23R spezifisch verwendet werden, während gp130 und WSX-1 mit der IL-6-Familie gemeinsam genutzt werden. Daher werden IL-6- und IL-12-artige Zytokine häufig als IL-6/IL-12-Zytokinfamilie zusammengefasst. Obwohl sie Untereinheiten und Rezeptoren gemeinsam verwenden, lösen Zytokine der IL-12-Familie ein breites und vielfältiges Spektrum an Immunantworten aus. Unsere Arbeitsgruppe hat bereits zum Verständnis der Wechselwirkungen zwischen Zytokinen und Rezeptoren beigetragen, indem wir Bindungsstellen von IL-23 und IL-12 mit ihren spezifischen Rezeptoren identifiziert haben. Ein tieferes Verständnis der strukturellen Aspekte der Rezeptorkomplexbildung und der Signalwege von IL-12-artigen Zytokinen ist für die Entwicklung innovativer Therapien zur Verhinderung oder Hemmung von Zytokin-Rezeptor-Wechselwirkungen von entscheidender Bedeutung.

Mutationen, die eine ligandenunabhängige, konstitutive Aktivierung von Zytokinrezeptoren verursachen, treten häufig bei Krankheiten auf. In Patienten wurden natürlich vorkommende gain-of-function Mutationen für verschiedene Zytokinrezeptoren identifiziert. Obwohl diese konstante Aktivierung von Zytokinrezeptoren eng mit malignen Erkrankungen verbunden ist, kommt diese auch der synthetischen Biologie zugute, indem sie Zellsignale moduliert. Diese gain-of-function Rezeptoren basieren auf Mutationen innerhalb der extrazellulären, transmembranären oder intrazellulären Domänen. Die Nutzung natürlicher Prinzipien bei der Entwicklung synthetischer konstitutiv aktiver Zytokinrezeptoren ist zu einem wichtigen Forschungsgebiet geworden. Wir konnten bereits zeigen, dass die Einführung der PPCL-Transmembrandomäne eines konstitutiv aktiven IL-7 Rezeptors ausreicht, um eine ligandenunabhängige Aktivierung sowohl natürlicher als auch synthetischer Klasse-I/II-Zytokinrezeptoren auszulösen. Solche natürliche Prinzipien können angewendet werden, um synthetische konstitutiv aktive Zytokinrezeptoren zu erzeugen, wodurch zelluläre Therapien mit gentechnisch veränderten T-Zellen oder NK-Zellen verbessert werden..