Forschungsgebiete und Projekte AG Esposito
Das Pankreas und die Leber teilen eine gemeinsame embryologische Entwicklung, die sich im ähnlichen anatomischen Aufbau, aber auch im vergleichbaren Spektrum der entzündlichen und tumorösen Prozessen, die in diesen Organen vorkommen, widerspiegelt. Die Neoplasien des pankreatobiliären Systems gehören zu den aggressivsten malignen Tumoren des Menschen. Die Mehrzahl der Patienten befindet sich zum Zeitpunkt der Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei lediglich 7-8%. In unserer Arbeitsgruppe werden zum einen die ersten Phasen der Tumorentstehung und Progression erforscht, mit Hauptaugenmerk auf der Rolle der Regeneration und der Entzündung in der Karzinogenese. Dabei stehen die Interaktion zwischen Stromazellen und epithelialen Zellen und die molekulare Charakterisierung der Vorläuferläsionen im Vordergrund. Zum anderen beschäftigen wir uns mit der genetischen Basis der Tumorheterogenität und der molekularen Subtypisierung von pankreatobiliären Karzinomen sowie mit der Etablierung neuer zielgerichteter Therapieansätze. Ein weiterer Schwerpunkt besteht in der Analyse der Rolle von Stromaproteinen in der Leberregeneration.
Pankreasregeneration und Karzinogenese
Im Pankreas können regenerative Ereignisse die Grundlage für chronische Veränderungen bilden und auch zur Tumorentstehung beitragen. Bei Schädigung des Organs wird ein Teil der Verdauungsenzym-produzierenden Azinuszellen zerstört, während verbleibende Azinuszellen einem bestimmten Regenerationsmechanismus unterliegen. Die Azinuszellen zeigen hierbei eine hohe Plastizität und werden in einen Progenitor-ähnlichen Zustand überführt, in dem sie proliferative Eigenschaften einnehmen, um geschädigtes Gewebe zu ersetzen. Der Regenerationsprozess wird von einer fibrotischen Reaktion begleitet, wobei Stromazellen (insbesondere Stellatumzellen) aktiviert und extrazelluläre Matrixproteine sezerniert werden. Im regenerativen Zustand sind die Azinuszellen sehr stark angreifbar gegenüber onkogener Stimuli, so dass die Expression des mutierten KRAS-Gens die Entstehung von Vorläuferläsionen und die Progression zum pankreatisch duktalen Adenokarzinom (PDAC) stark vorantreiben. Charakteristisch für die Entstehung des Karzinoms ist eine begleitende Fibrose, wobei eine ausgeprägte Desmoplasie den Großteil der Tumormasse einnehmen kann. Die funktionelle Relevanz der Fibrose und deren Zusammensetzung aus verschiedenen extrazellulären Matrixproteinen bei der pankreatischen Regeneration und Tumorprogression stehen im Zentrum unserer Forschungsarbeit und werden mithilfe komplexer transgener Mausmodelle untersucht.
Rolle der Stromazellen in der Leberregeneration
Eine schwere Schädigung der Leber ist mit einer starken Fibrogenese und Aktivierung von hepatischen Progenitorzellen assoziiert. Für die Aktivierung und Expansion von hepatischen Progenitorzellen wird somit eine spezielle Mikroumgebung (Nische) von den extrazellulären Matrixmolekülen gebildet. In diesen Prozessen werden hepatische Stellatumzellen aktiviert und zur Sezernierung von verschiedenen Extrazellulären-Matrix-(ECM)-Proteinen angeregt, die sowohl strukturelle als auch regulatorische Funktionen übernehmen. In diesem Projekt wird untersucht, inwieweit die zwei ECM-Proteine Periostin und Tenascin C die Aktivierung und Expansion von hepatischen Progenitorzellen beeinflussen und/oder deren Differenzierung zu Hepatozyten regulieren. Genetisch modifizierte Mausmodelle und verschiedene Modelle der Leberschädigung sowie komplexe in vitro Modelle werden benutzt, um diese Fragestellungen zu beantworten.
Molekulare Charakterisierung und Subtypisierung von Adenokarzinomen
des pankreatobiliären Systems und deren Vorläufer
Die molekulare und immunphänotypische Charakterisierung der unterschiedlichen Vorläuferläsionen des duktalen Pankreaskarzinoms hat gezeigt, dass neben den pankreatisch intraepithelialen Neoplasien (PanIN), den intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) und den muzinösen zystischen Neoplasie (MCN) auch die sog. atypischen flachen Läsionen (AFL) zum Spektrum der präinvasiven Läsionen gehören. Mit Ausnahme der AFL wurden ähnliche Voräuferläsionen auch im biliären System identifiziert. Dabei ist jedoch nicht klar definiert, welche die genetische Basis für die Entwicklung solcher präinvasiven Läsionen ist und ob unterschiedliche Subtypen von invasiven Karzinomen aus unterschiedlichen Läsionen entstehen können. Mithilfe komplexer genetischer Analysen unter Anwendung von next-generation sequencing (NGS) Methoden werden genetische Mutationsprofile erstellt und funktionell validiert, um diese Fragestellungen zu klären.
