Forschungsgebiete und Projekte AG Esposito (for English scroll down)
Die Neoplasien des pankreatobiliären Systems gehören zu den aggressivsten malignen Tumoren des Menschen. Die Mehrzahl der Patienten befindet sich zum Zeitpunkt der Diagnose in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei lediglich 12-13 %. In unserer Arbeitsgruppe werden zum einen die ersten Phasen der Tumorentstehung und Progression erforscht, mit Hauptaugenmerk auf der Rolle der Regeneration und der Entzündung in der Karzinogenese. Dabei stehen die Interaktion zwischen Stromazellen und epithelialen Zellen und die molekulare Charakterisierung der Vorläuferläsionen im Vordergrund. Zum anderen beschäftigen wir uns mit der genetischen Basis der Tumorheterogenität und der molekularen Subtypisierung von pankreatobiliären Karzinomen sowie mit der Etablierung neuer zielgerichteter Therapieansätze.
Pankreasregeneration und Karzinogenese
Im Pankreas können regenerative Ereignisse die Grundlage für chronische Veränderungen bilden und auch zur Tumorentstehung beitragen. Bei Schädigung des Organs wird ein Teil der Verdauungsenzym-produzierenden Azinuszellen zerstört, während verbleibende Azinuszellen einem bestimmten Regenerationsmechanismus unterliegen. Die Azinuszellen zeigen hierbei eine hohe Plastizität und werden in einen Progenitor-ähnlichen Zustand überführt, in dem sie proliferative Eigenschaften einnehmen, um geschädigtes Gewebe zu ersetzen. Der Regenerationsprozess wird von einer fibrotischen Reaktion begleitet, wobei Stromazellen (insbesondere Stellatumzellen) aktiviert und extrazelluläre Matrixproteine sezerniert werden. Im regenerativen Zustand sind die Azinuszellen sehr stark angreifbar gegenüber onkogener Stimuli, so dass die Expression des mutierten KRAS-Gens die Entstehung von Vorläuferläsionen und die Progression zum pankreatisch duktalen Adenokarzinom (PDAC) stark vorantreiben. Charakteristisch für die Entstehung des Karzinoms ist eine begleitende Fibrose, wobei eine ausgeprägte Desmoplasie den Großteil der Tumormasse einnehmen kann. Die funktionelle Relevanz der Fibrose und deren Zusammensetzung aus verschiedenen extrazellulären Matrixproteinen bei der pankreatischen Regeneration und Tumorprogression stehen im Zentrum unserer Forschungsarbeit und werden mithilfe komplexer transgener Mausmodelle untersucht.
Molekulare Charakterisierung und Subtypisierung von Adenokarzinomen des pankreatobiliären Systems und deren Vorläufer
Die molekulare und immunphänotypische Charakterisierung der unterschiedlichen Vorläuferläsionen des duktalen Pankreaskarzinoms hat gezeigt, dass neben den pankreatisch intraepithelialen Neoplasien (PanIN), den intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN) und den muzinösen zystischen Neoplasie (MCN) auch die sog. atypischen flachen Läsionen (AFL) zum Spektrum der präinvasiven Läsionen gehören. Mit Ausnahme der AFL wurden ähnliche Voräuferläsionen auch im biliären System identifiziert. Dabei ist jedoch nicht klar definiert, welche die genetische Basis für die Entwicklung solcher präinvasiven Läsionen ist und ob unterschiedliche Subtypen von invasiven Karzinomen aus unterschiedlichen Läsionen entstehen können. Mithilfe komplexer genetischer Analysen unter Anwendung von next-generation sequencing (NGS) Methoden werden genetische Mutationsprofile erstellt und funktionell validiert, um diese Fragestellungen zu klären.
Research Areas and Projects of the working group of Prof. Esposito (English version)
Neoplasms of the pancreatobiliary system are among the most aggressive malignant tumors in humans. The majority of patients are diagnosed at an advanced stage of the disease, with a 5-year survival rate of only 12-13 %. In our research group, we investigate the early phases of tumor initiation and progression, with a primary focus on the role of regeneration and inflammation in carcinogenesis. Central to this is the interaction between stromal cells and epithelial cells, as well as the molecular characterization of precursor lesions. Additionally, we study the genetic basis of tumor heterogeneity and the molecular subtyping of pancreatobiliary carcinomas, along with the development of new targeted therapeutic approaches.
Pancreatic Regeneration and Carcinogenesis
In the pancreas, regenerative events can form the basis for chronic changes and also contribute to tumor development. Upon injury to the organ, a portion of the digestive enzyme-producing acinar cells is destroyed, while the remaining acinar cells undergo a specific regeneration mechanism. These acinar cells exhibit high plasticity and are transformed into a progenitor-like state, in which they adopt proliferative properties to replace damaged tissue. The regeneration process is accompanied by a fibrotic response, with stromal cells (particularly stellate cells) being activated and secreting extracellular matrix proteins. In the regenerative state, acinar cells are highly susceptible to oncogenic stimuli, such that the expression of the mutated KRAS gene strongly drives the formation of precursor lesions and progression to pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). A characteristic feature of carcinoma development is the accompanying fibrosis, where pronounced desmoplasia can constitute the majority of the tumor mass. The functional relevance of fibrosis and its composition of various extracellular matrix proteins in pancreatic regeneration and tumor progression are the focus of our research and are investigated using complex transgenic mouse models.
Molecular Characterization and Subtyping of Adenocarcinomas of the Pancreatobiliary System and Their Precursors
The molecular and immunophenotypic characterization of the different precursor lesions of ductal pancreatic carcinoma has shown that, in addition to pancreatic intraepithelial neoplasias (PanIN), intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMN), and mucinous cystic neoplasms (MCN), the so-called atypical flat lesions (AFL) are also part of the spectrum of pre-invasive lesions. With the exception of AFL, similar precursor lesions have also been identified in the biliary system. However, it is not clearly defined what the genetic basis for the development of such pre-invasive lesions is, nor whether different subtypes of invasive carcinomas can arise from different lesions. Through complex genetic analyses using next-generation sequencing (NGS) methods, genetic mutation profiles are generated and functionally validated to address these questions.
