Molekulare Neurologie (Aktas)

Molekulare Neurologie

Der Fokus unserer Forschung liegt auf der entzündlichen Neurodegeneration und Mechanismen der gestörten Neuroregeneration, an denen fast alle Zelltypen des zentralen Nervensystems beteiligt sind und untersucht werden: Neurone, Oligodendrozyten, Astrozyten und Mikroglia (Abb. 1). Unsere Arbeitsgruppe bearbeitet Fragestellungen der klinischen Forschung (in der Klinik für Neurologie) und der Grundlagenforschung (im Life Science Center). Dadurch sind wir in der Lage, experimentelle und krankheitsrelevante Aspekte wechselseitig miteinander zu kombinieren, um neue Erkenntnisse zum Verständnis und der Therapie von neuroimmunologischen Krankheiten zu entwickeln. Im Fokus stehen häufige neuroimmunologische Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), allen voran die Multiple Sklerose (Aktas et al. Trends Neurosci 2010), aber auch seltene Autoimmun-Erkrankungen wie die Neuromyelitis optica (NMO; Devic-Syndrom) und das Susac-Syndrom.

Experimentelle Grundlagenforschung

Thiol-Redox Forschung in Molekularer Neurologie (Carsten Berndt)
Die essentielle Rolle von Redoxregulation sowohl unter gesunden, als auch unter Krankheitsbedingungen ist unbestritten. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wurden aufgrund ihres zerstörerischen Einfusses auf DNA, Proteine und Membranen lange Zeit nur als schädigend angesehen. Inzwischen wurde aber gezeigt, dass ROS wichtige Signalbotenstoffe sind, welche spezifische Signalwege über reversible oxidative posttranslationale Modifikationen steuern. Die benötigten Geschwindigkeiten der spezifischen Reaktionen werden durch Enzyme, insbesondere Oxidoreduktasen der Thioredoxinfamilien vermittelt. In Zusammenarbeit mit dem Karolinska Institut in Stockholm identifizierten wir charakteristische, für die embryonale Entwicklung essentielle redox-regulierte Signalwege (Bräutigam et al., Proc Natl Acad Sci USA 2011, Bräutigam et al., Proc Natl Acad Sci USA2013Berndt et al., Redox Biol, 2014). Das Ziel ist die Identifikation neuer spezifischer redox-regulierter Signalschalter, die verschiedenste Schädigungsaspekte im zentralen Nervensystem regulieren: De- und Remyelinisierung, neuronale Schädigung und axonale Regeneration sowie die Ausbildung von Glianarben (Abb. 2).

 

Weitere Informationen sind hier zu finden: www.carsten-berndt.de

Sirtuine in Gewebe-Regeneration und im alternden Nervensystem (Timur Prozorovski)
Regeneration von beschädigtem Gewebe ist im zentralen Nervensystem sehr selten zu beobachten. Neurale Stamm- und Vorläuferzellen besitzen zwar regenerative Kapazität, ihre Effizienz ist jedoch eingeschränkt und nimmt zudem mit dem Alter ab. Unser Ziel ist die Untersuchung von Modulatoren, die für adulte Glio- und Neurogenese wichtige Signalwege während Entzündungen des zentralen Nervensystems, Stoffwechselkrankheiten oder Alterungsvorgängen regulieren. Wir identifizierten die Histon-Deacetylase silent information regulator 1 (Sirt1) als Sensor für Modulationen des Redoxstatus und zeigten, dass die veränderte Sirt1-Aktivität die eingeschlagene Entwicklung von Stamm- und Vorläuferzellen beeinflusst (Prozorovski et al., Nat Cell Biol 2008). Zusätzlich untersuchen wir die Funktionen anderer für die Regulation der Lebensspanne wichtiger Sirtuine (Sirt3 und Sirt6) sowie den Einfluss weiterer Signalwege (Notch und Wnt) in der Differenzierung neuraler Stamm- und Vorläuferzellen (Huehnchen et al., Glia 2011). Unsere bisherigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die unzureichende Neuroregeneration ein wichtiger Faktor für die zunehmenden kognitiven Defizite von Patienten mit Autoimmun-Krankheiten wie der Multiplen Sklerose ist (Prozorovski et al., Biochim Biophys Acta 2015).

Klinische Forschung

Klinische und experimentelle Immunologie (Jens Ingwersen)
An der Grenze zwischen klinischer und Grundlagenforschung wird in enger Zusammenarbeit mit Timur Prozorovski das Tiermodell der Multiplen Sklerose, die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) angewandt, um die molekularen Mechanismen von Arzneimitteln während der immunologischen Aspekte der Krankheit zu untersuchen (Ingwersen et al., Ann Clin Transl Neurol 2015Kocur et al., Acta Neuropath Commun 2015Huehnchen et al., Glia2011). Darüber hinaus nutzen wir das Tiermodell zur Identifizierung und Charakterisierung neuer Moleküle, die wichtig in Entstehung und Entwicklung der Krankheit sind. Besonderer Fokus liegt hierbei auf der Rolle von microRNA in Maus und Mensch, sowie der Regulation des Adenosin-Stoffwechsels im ZNS und im Immunsystem bei der Multiplen Sklerose und ihrem Tiermodell (in Zusammenarbeit mit dem Forschungszentrum Jülich).

Seltene Krankheiten: Neuromyelitis optica und Susac Syndrom (Marius Ringelstein)
Die Neuromyelitis optica (NMO, Devic-Syndrom), bislang als seltene Variante der MS angesehen, ist mittlerweile als eigenständige Autoimmun-Erkrankung des ZNS anerkannt. Hierfür verantwortlich war die Entdeckung des Auto-Antikörpers gegen den astrozytären Wasserkanal Aquaporin-4 (AQP4): Dieser Antikörper ist bei der Mehrzahl der Patienten mit NMO nachweisbar, wohingegen er bei MS-Patienten fehlt. Bereits früh konnten wir an der Charakterisierung dieses neuen Biomarkers der NMO mitwirken (Paul et al., PLOS Med2007). Mit der Gründung der Neuromyelitis optica Studiengruppe (NEMOS) haben wir ein deutschlandweites Netzwerk gegründet, um die Erforschung dieser seltenen Erkrankung zu erleichtern und die Versorgung von Betroffenen zu verbessern. Hiervon zeugen eine Reihe von Publikationen der NEMOS (z.B. Jarius et al., J Neuroinflammation 2012Kleiter et al., Arch Neurol 2012Ringelstein et al., Mult Scler 2013; Trebst et al., J Neurol 2014Krumbholz et al., J Neurol 2015). Ein Schwerpunkt liegt dabei in der Erforschung von wirksamen Therapien. So konnten wir kürzlich zeigen, daß durch die Blockade des Interleukin-6-Signalweges auch recht schwere Krankheitsverläufe stabilisiert werden können (Harmel et al., BMC Neurol 2014Ringelstein et al., JAMA Neurol 2015).

Eine weitere, gegenüber der NMO noch seltenere Erkrankung wahrscheinlich autoimmuner Genese ist das Susac Syndrom (SuS), gekennzeichnet durch die Trias aus Enzephalopathie, retinalen Arterienastverschlüssen, und Innenohrschwerhörigkeit (siehe hierzu unsere Übersichtsarbeiten Dörr et al., Nat Rev Neurol 2013 und Dörr et al., J Alzheimers Dis 2014). Im Europäischen Susac-Konsortium (EuSac) arbeiten wir derzeit an der weiteren Charakterisierung dieser Erkrankung: u.a. überprüften wir die Rolle des anti-Endothelialzell-Antikörpers (AECA) in der Pathophysiologie des SuS (Jarius et al., J Neuroinflammation2014), untersuchten die Wertigkeit von neuartigen diagnostischen Methoden, wie der optischen Kohärenztomographie (OCT) (Brandt et al., PLOS ONE 2012; Ringelstein et al., Neurology, in press) und werden in Kürze eigene Diagnosekriterien vorschlagen.

Wir danken folgenden Institutionen für die finanzielle Unterstützung der Arbeitsgruppe Molekulare und translationale Neurologie:

Team

Name (alphabetisch)Email
Aktas, OrhanUniv.-Prof. Dr. med., Leiter W2 Molekulare Neurologieorhan.aktas@hhu.de
Bayer, MaryTechnische Assistenz & Labororganisationmary.bayer@uni-duesseldorf.de
Berndt, CarstenDr. rer nat., Leiter AG Thiol-Redox-Forschungcarsten.berndt@hhu.de
Bosch, BastianMasterstudent BiologieBastian.Bosch@uni-duesseldorf.de
Graf, JonasDoktorand (cand. med.)jonas.graf@uni-duesseldorf.de
Harmel, JensArztjens.harmel@med.uni-duesseldorf.de
Hildebrandt, ThomasDoktorand, DFG-SPPThomas.Hildebrandt@med.uni-duesseldorf.de
Ingwersen, JensDr. med., Arzt, Leiter AG Klinische und experimentelle Immunologieens.ingwersen@uni-duesseldorf.de
Klose, JasminDoktorandin Biologie, SFB974jasmin.klose@uni-duesseldorf.de
Lepka, KlaudiaDoktorandin Biologie, iBrainKlaudia.Lepka@uni-duesseldorf.de
Peters, CorinnaStudienkoordinationms-studien@med.uni-duesseldorf.de
Prozorovskiy, TimurDr. rer.nat., Leiter AG Sirtuin-Forschungtimur.prozorovskiy@med.uni-duesseldorf.de
Ringelstein, MariusDr. med., Arzt, Leiter AG Seltene Krankheitenmarius.ringelstein@uni-duesseldorf.de
Rybak, JanaOrthoptistinjana.rybak@med.uni-duesseldorf.de
Schaberg, ElenaMasterstudentin BiologieElena.Schaberg@uni-duesseldorf.de
Seiwert, HelgaBüro- und Labororganisationseiwert@neurologie.uni-duesseldorf.de

 

 

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