Neuroregeneration (Küry)

Forschungsschwerpunkt

Schwerpunkt der Arbeitsgruppe ist das Differenzierungsverhalten myelinisierender Gliazellen in Folge von Verletzungen und Krankheiten des Nervensystems. Wir möchten mit unseren Studien neue Wege zur Regeneration von Myelinstrukturen identifizieren. Im Gegensatz zum adulten zentralen Nervensystem (ZNS) verfügt das periphere Nervensystem (PNS) über eine spontane Regenerationsfähigkeit. Es ist mittlerweile bekannt, dass die Schwannzellen, es handelt sich hierbei um die myelinisierenden Gliazellen des PNS, entscheidend an regenerativen Prozessen beteiligt sind. Dabei kommt ihrer Fähigkeit, in Folge einer Verletzung zu de- und redifferenzieren, eine große Bedeutung zu. Wir möchten ergründen, weshalb Schwannzellen über eine vergleichsweise hohe Differenzierungsplastizität verfügen und welchen inhibitorischen Einflüssen Oligodendrozyten ausgesetzt sind. Zu diesem Zweck befassen wir uns mit kultivierten primären Schwannzellen, oligodendroglialen Vorläuferzellen und neuralen Stammzellen aus dem adulten Gehirn. Aktuell untersuchen wir intrinsische Inhibitoren der glialen Differenzierung, Zelltod- und Schicksalsdeterminanten sowie Mechanismen und Faktoren, die gezielt Gliagenese und Differenzierung fördern.

Projekte

Die Rolle des endogenen Retrovirus HERV-W bei der Myelinregeneration im ZNS
Unser Genom besitzt eine Vielzahl genetischer Elemente, die uns im Verlaufe der Evolution durch Virusinfektionen übertragen wurden. Die meisten dieser Element sind defekt und ohne Funktion, es gibt darunter aber auch integrierte schlafende Viren, die durch besondere äußere Umstände reaktiviert werden können. Ein Vertreter dieser so genannten humanen endogenen Retroviren ist das HERV-W, dessen Bedeutung für die Pathologie und Regeneration im Zusammenhang mit Multipler Sklerose (MS) erforscht wird. Wie wir zeigen konnten, wird dieses endogene Virus, bzw. vor allem dessen Hüllprotein Env, in Gehirnen von MS Patienten reaktiviert. Dabei handelt es sich um eine Bestätigung von früheren Befunden, neu ist aber, dass das Env Protein in der unmittelbaren Nähe zu den für die Myelinregeneration wichtigen oligodendroglialen Vorläuferzellen (OPC) gefunden wurde. Das Virus bzw. vor allem das Hüllprotein Env scheint durch Immunzellen ins Gehirn gebracht zu werden. Dort tritt es u.a. mit oligodendroglialen Vorläuferzellen in Kontakt, was dazu führt, dass deren Reifungsfähigkeit geschwächt wird. Diese Beobachtung könnte somit die schwindende Regenerationseffizienz, wie sie im Verlauf der MS beobachtet wird, erklären. Das HERV-W Env wird seit geraumer Zeit schon als Pathologie-assoziierte Komponente bei entzündlichen Erkrankungen wie der MS untersucht. Die jüngsten Daten legen nun nahe, dass nicht nur der Krankheitsverlauf davon beeinträchtigt wird, sondern auch Prozesse, die dazu da sind, Schaden zu begrenzen und Regeneration zu vermitteln. Das Projekt wird über einen gemeinsamen Grant der beiden französischen Organisationen ARSEP and AFM gefördert. Siehe auch Kommentare unter:
http://www.dmsg.de/multiple-sklerose-news/index.php?w3pid=news&kategorie=forschung&anr=4886
http://www.msdiscovery.org/news/new_findings/8948-genomic-double-play

p57kip2 als intrinsischer Regulator der Schicksalsentscheidung von neuralen Stammzellen

Unser Gehirn besitzt im Erwachsenenalter die Fähigkeit, Zellen zu erneuern. Das ist u.a. hilfreich bei Lernprozessen, wenn neue Verbindungen im Gehirn geschaffen werden. Weiterhin wird das Gehirn dadurch auch befähigt, verletztes Gewebe zu ersetzen - z.B. bei Krankheiten wie der MS. Dieser Zellersatz wird unter anderem von adulten neuralen Stammzellen vermittelt, die die drei Hauptzelltypen des ZNS - Neuronen, Oligodendrozyten und Astrozyten - generieren können. Da bei der MS die Isolierschicht (Myelin), welche von Oligodendrozyten gebildet wird, zerstört wird, untersuchen wir das Potenzial der adulten neuralen Stammzellen zu Oligodendrozyten zu differenzieren. Dazu bedienen wir uns einer Technik, die bestimmte Genaktivitäten stumm schaltet (Gensuppression). Insbesondere haben wir festgestellt, dass ein Stummschalten des p57kip2 Gens zu einer Schicksalsveränderung der Stammzellen führt. Adulte neurale Stammzellen werden dadurch gehindert, zu Astrozyten auszudifferenzieren und bilden vermehrt Oligodendrozyten-Charakteristika aus. Wir haben somit einen molekularen Schalter identifiziert, der das Differenzierungsverhalten von Stammzellen hin zu Gliazellen reguliert. Das Projekt wird über das Schwerpunktprogramm SPP1757 der DFG gefördert.

Sezernierte Faktoren mesenchymaler Stammzellen als extrinsische Schicksals-determinanten für neurale Stamm- und oligodendrogliale Vorläuferzellen

Bei demyelinisierenden Erkrankungen wie der MS ist es wichtig herauszufinden, wie man eine Regeneration der Myelinschicht positiv beeinflussen kann. Hierbei stellen residente oligodendrogliale Vorläuferzellen ein Ziel dar, deren Reifungsreaktion es gilt zu fördern. Vorarbeiten konnten in diesem Zusammenhang zeigen, dass Faktoren, die von mesenchymalen Stammzellen ausgeschüttet werden, adulte neurale Stammzellen zu Oligodendrozyten reifen lassen. Wir haben daraufhin untersucht, ob diese sezernierten Faktoren auch oligodendrogliale Vorläuferzellen beeinflussen. Hier wurde festgestellt, dass durch den noch unbeschriebenen Cocktail eine Schicksalsfestigung zu Oligodendrozyten stattfand. Weiterhin wurde bei Zugabe der Faktoren schneller ein Myelin produzierender Reifungsgrad angenommen, als in unbehandelten Kontrollzellen. Auf Grund dieser Beobachtungen möchten wir aktuell untersuchen, um welche sezernierten Faktoren es sich handelt und welche Therapiemöglichkeiten für dadurch abgeleitet werden können. Das Projekt wird über die Christiane und Claudia Hempel-Stiftung für klinische Stammzellforschung gefördert.

Der Einfluss von p57kip2 und dessen epigenetische Regulierung bei der Schwannzelldifferenzierung

Schwannzellen sind die myelinisierenden Gliazellen des PNS, welche sich im Gegensatz zu den myelinisierenden Gliazellen des ZNS durch ihre Fähigkeit zur De- sowie Redifferenzierung nach Verletzung des PNS auszeichnen. Im Zuge unserer Forschung nach intrinsischen Regulatoren, welche einen Einfluss auf die Schwannzelldifferenzierung haben, identifizierten wir das Gen p57kip2 als einen solchen Regulator. In unseren Experimenten ließ die künstliche Suppression der p57kip2-Expression in Schwannzellen, diese den Zellzyklus verlassen, woraufhin sie ein gesteigertes Zellwachstum aufwiesen sowie Myelin induzierten. Darüber hinaus konnten wir eine Veränderung des Genexpressionsmusters, die Stabilisierung des Aktinfilaments und eine verstärkte Myelinisierung in vitro beobachten. Unsere Daten beweisen erstmals, dass p57kip2 ein intrinsischer Inhibitor myelinisierender Schwannzell-Differenzierung ist, dessen Stummschaltung die Voraussetzung zur (Re-)Differenzierung sowie Myelinisierung darstellt.

Im weiteren Verlauf unserer Forschung konnten wir mit der Histon Methyltransferase EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) einen epigenetischen Baustein und negativen Regulator der p57kip2-Expression identifizieren. Unsere Daten belegen, dass ein epigenetischer Einfluss auf die Schwannzell-Differenzierung durch eine EZH2 vermittelte Tri-Methylierung der Histon-3 Proteine am p57kip2 Promotor vorliegt. Ebenso war es uns dadurch möglich, den Transkriptionsfaktor Hes5 als Repressor der peripheren Myelingenexpression zu identifizieren. Auf Grund der Notwendigkeit zur (Re-)Differenzierung sowie Myelinisierung durch Schwannzellen und ihres bekannten regenerativen Potenzials nach Verletzung des PNS, stellen unsere Ergebnisse einen wichtigen Aspekt beim Verständnis biomedizinischer Ansatzpunkte in der Schwannzell-vermittelten PNS Reparatur dar. Das Projekt wird über einen DFG Einzelantrag gefördert.

Intrinsische und extrinsische Regulatoren der Differenzierung oligodendroglialer Progenitorzellen

Die MS ist die häufigste entzündungsbasierte demyelinisierende Erkrankung des menschlichen zentralen Nervensystems. Dabei werden das Myelin und die myelinproduzierenden Zellen des ZNS, die Oligodendrozyten, angegriffen und beschädigt. Auf Grund des beschränkten regenerativen Potenzials des ZNS und der in der MS verminderten Fähigkeit von oligodendroglialen Vorläuferzellen (OPC) zu differenzieren, liegt die Suche nach Differenzierungsregulatoren als Ansatzpunkt einer möglichen MS-Therapie nahe. Mit dem p57kip2 Gen konnten wir einen potenziellen Kandidaten der Remyelinisierungstherapie beschreiben. So belegen unsere Ergebnisse, dass die Herabregulation dieses Gens in OPCs sowohl das Aktinfilamentwachstum als auch die deren Stabilisierung fördert, was zu einer reiferen/komplexeren Morphologie im Zuge einer Differenzierung zu myelinisierenden Oligodendrozyten führt. Im Kontext der Erforschung neuer MS Therapiemöglichkeiten gelang es uns, neben der Entdeckung die intrinsische Differenzierungsblockade in OPCs durch p57kip2, die Myelinisierungsreaktion auch über externe Stimuli zu fördern. So konnten wir zeigen, dass die Applikation des Chemokins CXCL12 die morphologische Reifung von OPCs als auch die Myelinexpression förderte. Darüber hinaus gelang es uns, durch Blockieren des CXCR7-Rezeptors auf OPCs, die beobachtbaren Effekte nach CXCL12 Applikation zu unterbinden. Somit konnten wir die Spezifität der myelinierenden Effekte auf eine Interaktion von CXCL12 und dessen (auch während der MS auf OPCs exprimierten) Rezeptor CXCR7 zurückführen. Das Projekt wurde durch die Hertie Stiftung gefördert.

Mitarbeiter

Ausgewählte Publikationen

  • Göttle, P., Sabo, J.K., Heinen, A., Venables, G., Torres, K.J., Tzekona, N., Parras, C., Kremer, D., Hartung, H.P., Cate, H.S., and Küry, P. (2015) Oligodendroglial maturation is dependent on intracellular protein shuttling. J. Neurosci. 35(3):906-19.
  • Kremer, D., Küry, P., and Dutta, R. (2015) Promoting Remyelination in Multiple Sclerosis: Current Drugs and Future Prospects. Mult. Scler. J. Jan 26. pii: 1352458514566419. [Epub ahead of print]
  • Kremer, D., .Förster, M., Schichel, T., Göttle, P., Hartung, H.P., Perron, H. and Küry, P. (2014) The neutralizing antibody GNbAC1 abrogates HERV-W envelope protein-mediated oligodendroglial maturation blockade. Mult. Scler. J. Dec 5. pii: 1352458514560926. [Epub ahead of print]
  • Kremer, D., Schichel, T., Förster, M., Tzekova, N., Bernard, C., van der Valk, P., van Horssen, J., Hartung, H.P., Perron, H., and Küry, P. (2013) HERV-W envelope protein inhibits oligodendroglial precursor cell differentiation. Ann. Neurol. 74: 721-732.
  • Jadasz, J., Kremer, D., Göttle, P., Tzekova, N., Domke, J., Rivera, F., Adjaye, J., Hartung, H.P., Aigner, L., and Küry, P. (2013) Mesenchymal stem cell conditioning promotes rat oligodendroglial maturation. PLOS ONE 8(8): e71814. doi: 10.1371/journal.pone. 0071814.
  • Heinen, A., Lehmann, H.C., and Küry, P. (2013) Negative regulators of Schwann cell differentiation. J. Clin. Immunol. 33: S18-S26.
  • Jadasz, J., Rivera, F.J., Taubert, A., Kandasamy, M., Sandner, B., Weidner, N., Aktas, O., Hartung, H.P., Aigner, L., and Küry, P. (2012) p57kip2 regulates glial fate decision in adult neural stem cells. Development 19: 3306-3315.
  • Heinen, A., Tzekova, N., Graffmann, N., Torres, K.J., Uhrberg, M., Hartung, H.P., and Küry, P. (2012) Histone methyltransferase enhancer of zeste homolog 2 regulates Schwann cell differentiation. Glia 60: 1696-1708.
  • Kremer, D., Aktas, O., Hartung, H.P. and Küry, P. (2011) The complex world of oligodendroglial inhibitors. Ann. Neurol. 69: 602-618.
  • Göttle, P., Kremer, D., Jander, S., Ödemis, V., Engele, J., Hartung, H.P., and Küry, P. (2010) Activation of CXCR7 receptor promotes oligodendroglial cell maturation. Ann. Neurol. 68: 915-924
  • Aktas, O., Küry, P., Kieseier, B. and Hartung, H.P. (2010) Next generation MS therapies: targeting sphingosine 1-phosphate at the interface between the immune and the central nervous system. Nat. Rev. Neurol. 6: 373-382.
  • Kremer, D., Heinen, A., Jadasz, J., Göttle, P., Zimmermann, K., Zickler, Ph., Jander, S., Hartung, H.P., and Küry, P. (2009) p57kip2 is dynamically regulated in experimental autoimmune encephalomyelitis and interferes with oligodendroglial maturation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 106: 9087-9092.
  • Heinen, A., Kremer, D., Göttle, P., Kruse, F., Hasse, B., Lehmann, H., Hartung, H.P., and Küry, P. (2008) The cyclin dependent kinase inhibitor p57kip2 is an intrinsic negative regulator of Schwann cell differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 105: 8748-8753.
  • Küry, P., Zickler, P., Stoll, G., Hartung, H.P. and Jander, S. (2005) Osteopontin, a macrophage-derived matricellular glycoprotein, inhibits axon outgrowth. FASEB J. 19: 398-400. [Epub 2004 Dec 29]
  • Küry, P., Greiner-Petter, R., Cornely, C., Jürgens, T., and Müller, H.W. (2002) Mammalian achaete scute homolog 2 is expressed in the adult sciatic nerve and regulates the expression of Krox24, Mob-1, CXCR4, and p57kip2 in Schwann cells. J. Neurosci. 22: 7586-7595.
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