PATHOMECHANISMEN „UMWELTFAKTOREN“
NEUROENDOKRINOIMMUNOLOGIE
Die Arbeitsgruppe Neuroendokrinoimmunologie befasst sich mit der immun-externen Regulation von B-Zellen und anderen Immunzellen durch das sympathische Nervensystem und den Auswirkungen auf autoimmunologische Erkrankungen. Das Projekt dient damit in Teilen der Umsetzung der RheumaMap Ziele IVa-c (siehe Anhang). Das Zentralprojekt zur sympathischen Regulation der B-Zelle wird weiter von der DFG mit einer post-doc Stelle und Sachmitteln gefördert. Im aktuellen Berichtsjahr konnte eine neue Methode zur automatisierten Zählung von Nervenfasern entwickelt werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass im Rahmen der B-Zell Aktivierung eine autokrine Produktion von Katecholminen stattfindet, welche zur Steuerung regulatorische B-Zellen beitragen. Auf synovialen Fibrobasten konnten ebenfalls adrenerge Rezpeotren identifiziert werden. Ergebnisse wurden auch 2018 auf nationalen und internationalen Kongressen präsentiert.
Exogene Immunregulation
Die AG exogene Immunregulation befasst sich mit der Steuerung von Zell-Funktion durch exogen zugeführte Substanzen wie Koffein (Kooperation mit der molekularen Kardiologie, Prof. Schrader), Cannabis, Tryptophan, sowie radioaktiver Strahlung (Kooperation mit der Toxikologie, Prof. Fritz). Das Projekt dient damit in Teilen der Umsetzung der RheumaMap Ziele IVa-c (siehe Anhang). Es konnte gezeigt weden, das Koffein die Apoptose von B-Zellen beim systemsichen Lupus verstärkt und der Adenosinstoffwechsel verändert ist. Des Weiteren konnte ein Zielrezeptor für CBD, einem Cannabisbestandteil, auf synovialen Fibroblasten und Komponenten des Tryptophanstoffwechsels als Biomarker bei der rheumatoiden Arthritis identifiziert werden. Die Ergebnisse wurden auch 2018 auf nationalen und internationalen Kongressen präsentiert. Eine Vorbegutachtung eines GRK (Sprecher Prof. Fritz) wurde von der DFG positiv beschieden, der Vollantrag wird 2019 eingereicht. Es konnten erste Ergebnisse zum Thema Tryptophanstoffwechsel bei RA und Cannabis Wirkung auf synoviale Fibroblasten veröffentlicht werden
B cell activating factor of the TNF family (BAFF)
Die AG BAFF beschäftigt sich mit der Regulation von Produktion und Wirkung, sowie der klinischen Bedeutung des B-Zell aktivierenden Faktors der TNF Familie (BAFF), auch B-Lymphozyten-Stimulator-Protein, BLyS genannt. Das Projekt dient damit in Teilen der Umsetzung der RheumaMap Ziele II sowie IV a,b,h. Es besteht zu diesem Thema eine internationale Kooperation mit Italien (Brescia). Erste Ergebnisse wurden auf mehreren nationalen und internationalen Kongressen präsentiert. Es konnte gezeigt werden, dass Veränderungen im B-Zell- aber auch im T-Zell Kompartment unter eine BAFF blockierenden Therapie bei SLE stattfinden und mit dem Ansprechen auf die Therapie assoziiert sind. Eine Publikation erster Ergebnisse wird 2019 erfolgen können.
Internes Team
- Prof. Dr. G. Pongratz, Dr. rer. nat. Torsten Lowin, Dr. rer. nat. Nadine Honke,
Birgit Opgenoorth, Dennis Bleck MSc
Kooperationspartner
- Universitätsklinikum Regensburg: Prof. Dr. R.H. Straub
- Neurosciene Center Helsinki: Dr. L. Tian
Ziele 2019/2020
Durch ein tieferes Verständnis der neuronalen Regulation von B-Zellen sollen neue Therapieziele oder Therapiestrategien bei Autoimmunerkrankungen, v.a. der Arthritis definiert werden. Wir wollen in diesem Zusammenhang das Potential definieren, das durch die neuronale Regulation der B-Zellen für die Beeinflussung der Arthritis vorhanden ist. Zudem wollen wir aus den Ergebnissen Biomarker definieren, die für die Behandlung und Prognose der Arthritis von Relevanz sein könnten.
Medizinisches Cannabis wird in Nordamerika bereits von vielen RA Patienten zur Schmerzreduktion eingesetzt. Durch die vielen Einzelbestandteile der Pflanze kann ein therapeutisches Target nicht definiert werden. Ziel unserer Arbeiten ist die Identifizierung therapeutisch relevanter Signalwege des Endocannabinoid-Systems in der RA und deren gezielte Modulation.
Referenzen
ENDOKRINOIMMUNOLOGIE / BAFF
Die AG BAFF/Endokrinoimmunologie beschäftigt sich mit der hormonellen Regulation von Produktion und Wirkung des B-Zell aktivierenden Faktors der TNF Familie (BAFF), auch B-Lymphozyten-Stimulator-Protein, BLyS genannt.
Bei mehreren Autoimmunerkrankungen konnte auch ein korrelativer Zusammenhang der BAFF Serumspiegel mit der Krankheitsaktivität beobachtet werden. So besteht z.B. auch bei der Psoriasisarthritis ein positiv korrelativer Zusammenhang mit der Schwere der Gelenkentzündung. Die Regulation von BAFF über Sexualsteroide, sowie die Rolle und Regulation von BAFF im entzündeten Gelenk bei rheumatoider Arthritis und bei SLE, ist Gegenstand aktueller Forschung.
Internes Team
- Prof. Dr. G. Pongratz, Dr. rer. nat. Torsten Lowin
- PD Dr. R. Fischer-Betz, Dr. med. Isabell Haase
Kooperationspartner
Ziele 2019/2020
In diesem Projekt soll über die nächsten zwei Jahre die physiologische und pathophysiologische Rolle von BAFF, v.a. im arthritischen Gelenk besser definiert werden. Ein weiteres Ziel ist es die Regulation der BAFF Produktion über Sexualsteroide besser zu verstehen und daraus neue Therapieziele zu entwickeln. Zudem soll die Bedeutung von BAFF als akute Phase Protein und Biomarker der Entzündung weiter evaluiert werden.Referenzen Referenzen Endokrinoimmunologie/BAFF. Daneben sollen in den nächsten Jahren grundlagenexperimentelle Untersuchungen zum Einfluss der Schwangerschaft auf rheumatische Erkrankungen mit klinischen Parametern korreliert werden.
Referenzen
ERNÄHRUNG
Ziel ist die Erforschung des Einflusses von Ernährungsgewohnheiten auf epigenetische Modifikationen, die Krankheitsaktivität und Lebensqualität von Patienten mit Systemischem Lupus erythematodes (SLE). In 2018 wurde die Daten- und Probenerhebung zu Ernährungsgewohnheiten, zur Analyse epigenetischer Modifikationen in T-Zellen und von roten Blutkörperchen zur Bestimmung des Fettsäurestatus abgeschlossen. Aktuell werden erythrozytäre Fettsäureprofile und epigenetische Modifikationen analysiert.
Internes Team
- Prof. Dr. G. Pongratz, Dr. T. Lowin, Dr. M. Siekierka-Harreis, sowie drei medizinische Doktorandinnen.
Kooperationspartner
- Universität Düsseldorf (molekulare Kardiologie): Prof. J. Schrader
Ziele 2019/2020
Das Ziel der Arbeitsgruppe ist den Einfluss verschiedener Nahrungsbestandteile auf die Immunfunktion so gut zu charakterisieren, dass es möglich wird, Ernährungsempfehlungen zu erarbeiten, die zur adjuvanten Immuntherapie oder Optimierung von Impfungen bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden können.
Referenzen
MOLEKULARE ERNÄHRUNG
Im Einklang mit der Ausrichtung des Hiller Forschungszentrums Rheumatologie auf die Erforschung exogener Kontrollmechanismen und Einflüsse auf das Immunsystem beschäftigt sich das Projekt mit der Auswirkung von Ernährungsgewohnheiten auf epigenetische Modifikationen und die Krankheitsaktivität bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen. Derzeit wird eine Untersuchung zum systemischen Lupus erythematodes durchgeführt.
Internes Team
- Prof. Dr. S. Vordenbäumen, Prof. Dr. G. Pongratz, cand. med. A. Rosenbaum, E. Bleck, Prof. Dr. M. Schneider
Ziele 2019/2020
Abschluss der Entwicklung der Messinstrumente und einer Studie zum Einfluss von Ernährungsgewohnheiten auf epigenetische Modifikationen und der Krankheitsaktivität bei Patienten mit systemischem Lupus.
Referenzen
CASEIN
Casein ist ein Milchprotein, dessen Produktion kürzlich auch außerhalb der Brustdrüse in der Gelenkinnenhaut (Synovialis) nachgewiesen wurde. Analysen des Proteins haben ergeben, dass es proinflammatorische Eigenschaften aufweist und daher an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt sein könnte. Die AG erforscht die Proteinbiochemie und die Funktionen der Proteingruppe mit den Zielen, den Einfluss der Caseine auf die Ausbildung des Immunsystems besser zur verstehen und den Einfluss von Caseinen bei Entzündungsprozessen zu ermitteln. Hierdurch können sich zukünftig evtl. neue Therapien ableiten.
Synovialis-Arbeitsgruppe: Schwerpunkt Casein und Chemokine
Ziel ist die Untersuchung der Bedeutung des Proteins Casein alpha s1 (CSN1S1) und des zuletzt identifizierten Chemokins CXCL17 im Zuge der Synovialitis bei rheumatoider Arthritis. In 2018 konnten wir unsere Entdeckung einer Bindung und Aktivierung von TLR4 durch CSN1S1 weiter präzisieren: Die Bindung erfolgt an die Ectodomäne von TLR4, ist abhängig von der gleichzeitigen Präsenz des Oberflächenmoleküls CD14 und wird erleichtert durch MD2. Die CXCL17-Expression in der Synovialis konnte auf die Gefäßwandmyozyten lokalisiert werden, die Stimulierbarkeit durch Interferon gamma und angiogenesehemmende Eigenschaften wurden entdeckt.
Internes Team
- Prof. Dr. S. Vordenbäumen, Dr. J. Mucke, E. Bleck, Prof. Dr. G. Pongratz, Prof. Dr. M. Schneider
Kooperationspartner
- Institut für Pharmazeutischen und Medizinische Chemie der Westfälischen-Wilhelms-Universität Münster: Prof. Dr. J. Jose, T. Saenger, T. Tahan
- Klinik für Unfall- und Handchirurgie: Prof. Dr. T. Lögters
- Rheinisches Rheumazentrum Meerbusch, Orthopädie: PD Dr. T. Pauly
- Universität Jena, Experimentelle Orthopädie: Prof. Dr. Kinne
Ziele 2019/2020
Erforschung, ob CSN1S1 als therapeutisches target genutzt werden kann:
- Erforschung der Regulationsmöglichkeiten von Caseinen durch postranslationale Modifikationen
- Etablierung eines in vitro-Synovialismodells zur Durchführung funktioneller Studien
- Identifikation von Casein-Rezeptoren auf Immunzellen