Rolle der mitochondrialen Telomerase Reverse Transcriptase und des mitochondrialen p27 im Myokardinfarkt

Typische Kennzeichen nach einem Herzinfarkt sind die Schädigung der Mitochondrien, eine Reduktion des ATP Gehalts in Kardiomyozyten, eine verringerte migratorische Kapazität von Endothelzellen sowie eine Beeinträchtigung der Differenzierung von kardialen Fibroblasten in Myofibroblasten. Wir haben nachgewiesen, dass Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) und der Zellzyklusinhibitor CDKN1B (p27), welche beide ehemals als nukleäre Proteine beschrieben worden waren, essentielle Funktionen in Mitochondrien haben. Wir konnten zeigen, dass die exklusive mitochondriale Lokalisation von TERT in Mäusen und in Zellen ex vivo die outcomes nach Ischämie/Reperfusion (I/R) verbessert und die Dysfunktion von Kardiomyozyten, Endothelzellen und Fibroblasten im Vergleich zu TERT-Defizienz oder der Anwesenheit des Proteins im Zellkern und den Mitochondrien revertiert. Zudem verbesserte Koffeine die outcomes nach I/R, was mit einer Translokation von p27 in die Mitochondrien einherging. Basierend auf den Befunden, dass mitochondriale TERT und mitochondriales p27 einen protektiven Einfluss nach I/R haben, sollen nun translationale Ansätze wie z.B. die Gabe von rekombinantem, mitochondrialem p27 oder die Aktivierung von TERT mit dem Telomerase-Aktivator TA-65, der schon bezüglich Sicherheit in Menschen getestet ist, verfolgt werden. Auf molekularer Ebene verbessern mitochondriale TERT und mitochondriales p27 Mitochondrienfunktionen, so dass es möglicherweise gemeinsame upstream-Regulatoren gibt. Die Proteinkinase Akt1, die selbst negativ von der Phosphatase PTP1B, phosphoryliert sowohl TERT, als auch p27 und könnte damit einen solchen Regulator darstellen. Da die genauen Funktionen von TERT und p27 in den Mitochondrien noch nicht bekannt sind, könnte die Analyse von Transkriptomveränderungen, die durch retrogrades signaling von den Mitochondrien zum Zellkern hervorgerufen werden, sowie die Identifizierung mitochondrialer Interaktionspartner der beiden Proteine im Herz tiefergehende Erkenntnisse bezüglich potentieller Zielmoleküle für therapeutische Interventionen geben.


  1. Heiss, C., Spyridopoulos, I., and Haendeler, J. (2018). Interventions to slow cardiovascular aging: Dietary restriction, drugs and novel molecules. Exp Gerontol 109, 108-118.
  2. Hendgen-Cotta, U.B., Esfeld, S., Jastrow, H., Totzeck, M., Altschmied, J., Goy, C., Haendeler, J., Winterhager, E., and Rassaf, T. (2018). Mouse cardiac mitochondria do not separate in subsarcolemmal and interfibrillar subpopulations. Mitochondrion 38, 1-5.
  3. Nguyen, T.D., Schwarzer, M., Schrepper, A., Amorim, P.A., Blum, D., Hain, C., Faerber, G., Haendeler, J., Altschmied, J., and Doenst, T. (2018). Increased Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) Activity and Cardiac Insulin Resistance Precede Mitochondrial and Contractile Dysfunction in Pressure-Overloaded Hearts. J Am Heart Assoc 7.
  4. Ale-Agha, N., Goy, C., Jakobs, P., Spyridopoulos, I., Gonnissen, S., Dyballa-Rukes, N., Aufenvenne, K., von Ameln, F., Zurek, M., Spannbrucker, T., Eckermann, O., Jakob, S., Gorressen, S., Abrams, M., Grandoch, M., Fischer, J.W., Kohrer, K., Deenen, R., Unfried, K., Altschmied, J., and Haendeler, J. (2018). CDKN1B/p27 is localized in mitochondria and improves respiration-dependent processes in the cardiovascular system-New mode of action for caffeine. PLoS Biol 16, e2004408.
  5. Zurek M*, Altschmied J*, Kohlgrüber S, Ale-Agha N, Haendeler J (2016) Role of Telomerase in the cardiovascular system. Genes 7, 29-40.
  6. Czypiorski, P.#, Altschmied, J.#, Rabanter, L.L., Goy, C., Jakob, S., Haendeler, J.* (2014) Outfielders playing in the infield: functions of “nuclear” proteins in the mitochondria. Curr. Mol. Med. 10, 1247-1251
  7. Ale-Agha, N.#, Dyballa-Rukes, N.#, Jakob, S., Altschmied, J., Haendeler, J. (2014) Cellular functions of the dual-targeted catalytic subunit of telomerase, telomerase reverse transcriptase - Potential role in senescence and aging. Exp Gerontol. 56, 189-193
  8. Büchner, N.*, Altschmied, J.*, Jakob, S., Saretzki, G., Haendeler, J. (2010) Well-known signalling proteins with new functions in the nucleus and mitochondria. Antioxid. Redox Signal., 13, 551-558.
  9. Haendeler, J., Droese, S., Buechner, N., Altschmied, J., Jakob, S., Goy, C., Spyridopoulos, I., Zeiher, A.M., Brandt, U., Dimmeler, S. (2009) Mitochondrial TERT protects mitochondrial DNA and function in vitro and in vivo. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 29, 929-935.
  10. Spyridopoulos, I., Fichtlscherer, S., Popp, R., Toennes, S.W., Fisslthaler, B., Trepels, T., Zernecke, A., Liehn, E.A., Weber, C., Zeiher, A.M., Dimmeler, S., Haendeler, J. (2008) Caffeine Enhances Endothelial Repair by an AMPK-Dependent Mechanism. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 28, 1967-1974.

Dieses Projekt wird im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 1116-2 (A04) durch die DFG gefördert.
Link zur Website: www.sfb1116.hhu.de

Kontakt:
Prof. Dr. Judith Haendeler - juhae001@hhu.de
Prof. Dr. Joachim Altschmied - joalt001@hhu.de
Dr. Nilo Ale-Agha -niloofar.ale-agha@hhu.de
Dr. Philipp Jakobs - philipp.jakobs@hhu.de
B.Sc. Fiona Cox - fiona.cox@hhhu.de
Dr. rer. nat. Nadine Dyballa-Rukes - nadine.dyballa@hhu.de
Dipl. Biol. Olaf Eckermann - olaf.eckermann@hhu.de
Florian von Ameln - Florian.ameln@hhu.de







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