Sepsis ist ein überschießendes Entzündungssyndrom als dysregulierte Antwort auf eine Infektion, die zu lebensbedrohlicher Organdysfunktion bis hin zum septischen Schock führen kann. Die Basis für diese pathophysiologische Reaktion ist multifaktoriell. Allerdings ist unbestritten, dass der Verlust der endothelialen Integrität ein Hauptkennzeichen des septischen Schocks ist. Somit wären Therapien, die auf den Erhalt der Integrität des Endothels oder die Verhinderung der Endothelzell-Apoptose abzielen, von erheblichem Wert für Patienten und würden einen unbefriedigenden medizinischen Bedarf decken (bestehende medizinische Lücke füllen). Wir haben kürzlich gezeigt, dass Apurinic/Apyrimidinic Endodeoxyribonuclease 1 (APEX1) anti-apoptotische Eigenschaften im Endothel hat. Durch die Interaktion mit prä-pro Cathepsin D reduziert APEX1 dessen Prozessierung und damit die Aktivität dieser Protease, was eine Erhöhung der Level von Thioredoxin-1, einem der hauptsächlichen anti-oxidativen und anti-apoptotischen Moleküle im Endothel, nach sich zieht. Um pharmakologische Leitsubstanzen für eine unterstützende Sepsistherapie zu entwickeln, ist es unabdingbar die APEX1 Interaktionsdomäne in Cathepsin D genau einzugrenzen. Zudem konnten wir nachweisen, dass die ersten zwanzig Aminosäuren in APEX1 - (APEX1 (1-20)) – notwendig und ausreichend für seine anti-apoptotische Funktion in Endothelzellen sind. Wir werden die relevanten Aminosäuren im N-Terminus von APEX1 weiter eingrenzen, indem wir kleine Peptide auf ihre anti-apoptotischen Eigenschaften bezüglich LPS-induzierter Endothelzell-Apoptose testen, um daraus prototypische Strukturen für das Design niedermolekularer Wirkstoffe als potentielle Therapeutika abzuleiten.

Zudem ist unbekannt, welche zellulären Signalwege in Endothelzellen bei Sepsis beeinflusst werden, ob diese durch (APEX1 (1-20)) moduliert werden und welche anderen Antworten durch das APEX1 Peptid induziert werden. Daher werden wir RNA deep sequencing von Endothelzellen, die (APEX1 (1-20)) in Gegenwart und Abwesenheit von LPS exprimieren, durchführen. Dies geschieht in Zusammenarbeit mit Prof. Heiner Schaal, Institut für VIrologie. Die Analyse der betroffenen Signalwege wird uns Einblicke in die durch LPS hervorgerufenen Veränderungen in Endothelzellen ermöglichen, wie diese durch (APEX1 (1-20)) beeinflusst werden und ob das Peptid potentielle Nebeneffekte hat. Zusätzlich könnten sich aus diesen Untersuchungen Hinweise auf weitere mögliche Zielmoleküle für eine unterstützende Sepsistherapie geben.