Telomerase Reverse Transkriptase in Bewegung – Dynamik ihrer subzellulären Lokalisation und funktionelle Konsequenzen in Alterung und Seneszenz

Die Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) hat neben ihrer Aufgabe in der Telomererhaltung nicht-telomerische Funktionen. Es ist anerkannt, dass TERT sowohl im Zellkern als auch in den Mitochondrien von post-mitotischen Zellen vorkommt und in beiden Organellen protektive Funktionen hat. Unter bestimmten Bedingungen wird sie aus dem Zellkern exportiert, gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg in den Mitochondrien. Bis heute ist es völlig unklar, ob dieselben TERT Moleküle, die den Kern verlassen, in die Mitochondrien importiert werden. Die einmalige Kombination der wissenschaftlichen Expertisen und Methoden des Biophysikers Valentin Borshchevskiy vom Moscow Institute of Physics and Technology (MIPT) und von uns ermöglicht zum ersten Mal existierende TERT Moleküle in einzelnen Zellen zu verfolgen, auch unter Bedingungen, die für zelluläre Seneszenz, Altern und Alterns-assoziierte Erkrankungen relevant sind. Ein Ziel des Projektes ist es bereits vorhandene TERT Moleküle, die mit dem photokonvertierbaren Protein Dendra2 fusioniert sind, welches seine Fluoreszenzeigenschaften nach Bestrahlung ändert und somit von neu synthetisierten Molekülen unterschieden werden kann, in lebenden Zellen zu folgen. Der oben beschriebene Anstieg mitochondrialer TERT suggeriert, dass sie intra-mitochondriale Prozesse auf verschiedenen Ebenen beeinflusst. Da TERT, der Mitochondriale Transkriptionsfaktor A und die Mangan Superoxide Dismutase mit mitochondrialer DNA assoziieren können, wird deren Interaktion mittels Förster-Resonanz-Energie-Transfer, Single Molecule Localization Microscopy und Immunpräzipitation untersucht. Schlussendlich werden Kardiomyozyten und kardiale Fibroblasten mit Stimuli, die relevant für Seneszenz, Alterung und Alterns-assoziierte Erkrankungen sind, behandelt, und die Veränderung der TERT Lokalisation durch life cell imaging verfolgt und parallel biochemisch analysiert. Funktionell werden Respiration, Apoptose, Hypertrophie, Seneszenz und Myofibroblasten-Differenzierungspotential untersucht. Dieses Projekt wird erstmals die dynamische Verteilung existierender TERT Moleküle und deren zelluläre Konsequenzen in zellulärer Seneszenz, Alterung und Alterns-assoziierten Erkrankungen aufklären.


  1. Spannbrucker, T., Ale-Agha, N., Goy, C., Dyballa-Rukes, N., Jakobs, P., Jander, K., Altschmied, J., Unfried, K., and Haendeler, J. (2019) Induction of a senescent like phenotype and loss of gap junctional intercellular communication by carbon nanoparticle exposure of lung epithelial cells. Exp Gerontol 117, 106-112.
  2. Czypiorski P*, Altschmied J*, Rabanter LL, Goy C, Jakob S, Haendeler J. Outfielders playing in the infield: functions of aging-associated "nuclear" proteins in the mitochondria. Curr Mol Med. 2014;14:1247-1251. (*equal contribution)
  3. Büchner N, Ale-Agha N, Jakob S, Sydlik U, Kunze K, Unfried K, Altschmied J, Haendeler J. Unhealthy diet and ultrafine carbon black particles induce senescence and disease associated phenotypic changes. Exp Gerontol. 2013;48:8-16.
  4. Haendeler J#, Dröse S, Büchner N, Jakob S, Altschmied J, Goy C, Spyridopoulos I, Zeiher AM, Brandt U, Dimmeler S. Mitochondrial telomerase reverse transcriptase binds to and protects mitochondrial DNA and function from damage. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:929-935. (#first and corresponding author)
  5. Haendeler J, Hoffmann J, Diehl JF, Vasa M, Spyridopoulos I, Zeiher AM, Dimmeler S. Antioxidants inhibit nuclear export of telomerase reverse transcriptase and delay replicative senescence of endothelial cells. Circ Res. 2004;94:768-775.
  6. Haendeler J, Hoffmann J, Brandes RP, Zeiher AM, Dimmeler S. Hydrogen peroxide triggers nuclear export of telomerase reverse transcriptase via Src kinase family-dependent phosphorylation of tyrosine 707. Mol Cell Biol. 2003;23:4598-4610.

Dieses Projekt wird im Rahmen des bilateralen DFG-RFBR Förderprogramms gefördert (HA2868/14-1 und AL288/5-1).

Kontakt:
Prof. Dr. Judith Haendeler juhae001@hhu.de
Prof. Dr. Joachim Altschmied - joalt001@hhu.de
Dr. Nilo Ale-Agha - niloofar.ale-agha@hhu.de
Dr. Philipp Jakobs - philipp.jakobs@hhu.de
Florian von Ameln - Florian.ameln@hhu.de


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