NK-Zellen und akute Leukämien im Kindesalter

Natürliche Killer (NK)-Zellen sind spezialisierte Lymphozyten die vor allem für die Bekämpfung von Virusinfektionen und Tumoren als „erste Abwehrreihe“ eine wichtige Rolle spielen. Gerade in den letzten Jahren stieg das Interesse rund um die Beteiligung von NK-Zellen am klinischen Effekt der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Eine Schlüsselrolle könnten hierbei KIR-Rezeptoren spielen, die  tumorspezifische Veränderungen der HLA-Klasse I-Expression detektieren können. Durch ihren ausgeprägten Polymorphismus variiert die Anzahl und Art der KIR-Gene und damit auch die Balance zwischen stimulatorischen und inhibitorischen Rezeptoren, was die individuelle Effektivität der Tumorkontrolle beeinflussen kann. NK-Zellen selbst exprimieren ein komplexes Repertoire an KIR-Rezeptoren, wobei eine Zelle jede beliebige Kombination der KIR-Gene exprimieren kann, die im Genom der jeweiligen Person vorhanden ist. Ob jedoch eine solche NK-Zelle volle Funktionalität aufweist, hängt von der Konstellation der KIR-Rezeptoren und deren HLA-kodierten Liganden ab.

Abgesehen vom HSZT-Setting ist nur wenig über die Funktion der NK-Zellen in Patienten mit onkologischen Erkrankungen bekannt und ob es genetische Risikokonstellationen gibt, die eine Etablierung des Tumors begünstigen.

Jüngste Ergebnisse unserer Gruppe belegen eine Assoziation zwischen pädiatrischer ALL und den HLA-kodierten KIR Liganden unabhängig vom KIR-Polymorphismus (Babor et al., Blood 2012 und Babor et al., Blood 2014). Hierfür verglichen wir 320 ALL Patienten mit einer Kohorte von 1500 gesunden Kontrollpersonen. Es zeigte sich, dass HLA-C2 bei ALL Patienten signifikant häufiger präsent ist und somit als Risikofaktor für die Entstehung einer pädiatrischen ALL erscheint. Des Weiteren ergab unsere Studie, dass der Anteil von HLA-C2  positiven Patienten mit spätem Rezidiv ihrer Grunderkrankung (nach Beendigung der Dauertherapie) ebenfalls signifikant erhöht war.

Diese und weitere Projekte unserer Arbeitsgruppe, wie die Identifikation, Isolierung und Expansion von tumorspezifischen NK-Zellen, werden in enger interdisziplinärer Kooperation mit dem Labor von Prof. M. Uhrberg (ITZ) durchgeführt.

Das grundlegende Verständnis des Zusammenspiels von NK- und Leukämiezelle sowie die Entwicklung von Protokollen zur Charakterisierung und Anreicherung Leukämie-spezifischer NK-Zellen könnten wichtige Bausteine zur Verbesserung einer NK-Zell vermittelten Immuntherapie liefern.  Außerdem könnten die gewonnenen Erkenntnisse dabei behilflich sein, bisherige Algorithmen der HSZT-Spenderauswahl zu verfeinern.

Kooperationspartner:

Prof. Dr. M. Uhrberg, Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika, Universitätsklinik Düsseldorf

Projektrelevante Publikationen

Reusing SB, Manser AR, Groeneveld-Krentz S, Rebmann V, Horn PA, Meisel R, Karawajew L, Borkhardt A, Uhrberg M, Babor F. HLA-E expression constitutes a novel determinant for ALL disease monitoring following hematopoietic stem cell transplantation.
Bone Marrow Transplant. 2021 Jul;56(7):1723-1727. doi: 10.1038/s41409-021-01231-y. Epub 2021 Mar 3.PMID: 33658648
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Reusing SB, Vallera DA, Manser AR, Vatrin T, Bhatia S, Felices M, Miller JS, Uhrberg M, Babor F. CD16xCD33 Bispecific Killer Cell Engager (BiKE) as potential immunotherapeutic in pediatric patients with AML and biphenotypic ALL.
Cancer Immunol Immunother. 2021 Dec;70(12):3701-3708. doi: 10.1007/s00262-021-03008-0. Epub 2021 Aug 16.PMID: 34398302
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Babor F, Peters C, Sauer M, Glogova E, Manser A, Pötschger U, Mytilineos J, Horn P, Ahlmann M, Oevermann L, Kremens B, Güngör T, Strahm B, Gruhn B, Siepermann M, Schuster F, Stachel D, Wössmann W, Cario G, Müller I, Scherenschlich N, Pichler H, Feuchtinger T, Mezger M, zur Stadt U, Zimmermann M, Schrappe M, Borkhardt A, Eckert C, Bader P, Uhrberg M, and Meisel R,  Presence of centromeric but absence of telomeric group B KIR haplotypes in stem cell donors improve leukemia control after HSCT for childhood ALL, Bone Marrow Transplantation, 2019, doi: 10.1038/s41409-019-0543-z
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Boeck CL, Amberger DC, Doraneh-Gard F, Sutanto W, Guenther T, Schmohl J, Schuster F, Salih H, Babor F, Borkhardt A, and Schmetzer H, Significance of frequencies, compositions and/or antileukemic activity of (DC-stimulated) invariant NKT, NK and CIK cells on the outcome of patients with AML, ALL and CLL, Journal of Immunotherapy, 2017 Jul/Aug;40(6):224-248
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Reusing S, Manser AR, Enczmann J, Mulder A, Claas FH, Carrington M, Fischer JC, Borkhardt A, Babor F *, and Uhrberg M*, Selective downregulation of HLA-C and HLA-E in childhood acute lymphoblastic leukaemia, British Journal of Haematology, 2015 Nov 3. doi: 10.1111/bjh.
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Babor F, Manser A, Enczmann J, Fischer JC, Borkhardt A, Meisel R, and Uhrberg M, The KIR ligand C2 is associated with increased susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia and confers an elevated risk for late relapse, Blood, 2014, 2014 Oct. 2;124(14):2248-51 hier

Babor F, and Uhrberg M, Natürliche Killerzellen und Leukämiekontrolle, Transfusionsmedizin, 2013; 3(4): 185-190 
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Babor F, Fischer JC and Uhrberg M (2013) The role of KIR genes and ligands in leukemia surveillance. Front. Immun., 2013 Jan; 4:27. 
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Babor F, Manser A, Schönberg K, Enczmann J, Borkhardt A, Meisel R, and Uhrberg M, Lack of association between KIR genes and acute lymphoblastic leukemia in children. Blood, 2012 Sep 27;120(13):2770-2.
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Förderung

2012-2014    Deutsche Krebshilfe

2013-2015   “Forschungskommission” der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf