Immunmechanismen neurologischer Erkrankungen (Goebels)

Immunmechanismen neurologischer Erkrankungen

Forschungsschwerpunkte

B-Lymphozyten und CD8+ Killer-T-Zellen spielen bei neurologischen Autoimmun-erkrankungen offenbar eine besondere Rolle: So sind z.B. die von expandierten B- und Plasma-Zell-Klonen produzierten Antikörper, die typischerweise im Liquor von Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und anderen chronisch-entzündlichen ZNS-Erkrankungen als sogenannte "oligoklonale Banden" nachweisbar sind, seit langem bekannt. Dennoch ist deren Relevanz für die Erkrankung selbst ungeklärt. Mit Hilfe rekombinanter Antikörper-Technologie konnten wir die Antigenspezifität dieser expandierten Liquor-B-Zell-Klone experimentell nachbilden (1, 4, 8) und arbeiten nun an der Entschlüsselung der von ihnen erkannten molekularen Zielantigene.

Andererseits haben wir klonal expandierte CD8+ Killer-T-Zellen direkt im Hirngewebe und im Liquor von MS-Patienten (11), aber auch z.B. im Muskelgewebe von Patienten mit Polymyositis (PM) nachgewiesen (12). In einem Modelsystem mit lebenden Hirngewebeschnitten (9) konnten wir die Interaktion dieser Killer-T-Zellen mit lebendem Hirngewebe direkt beobachten: Obwohl die Killerzellen gegen ein Zielantigen in der Myelin-Hülle der Nervenfasern gerichtet waren, zerstörten sie (im Unterschied zu Myelin-spezifischen Antikörpern (4)) nicht nur die Myelinschicht, sondern auch die Nervenfasern darin (2, Abb. 1+2). Dieser Mechanismus der "Kollateral-Schädigung" könnte auch für die Entstehung des gefürchteten axonalen Schadens im Nervensystem von MS Patienten eine wichtige Rolle spielen.

Ausgewählte Publikationen

  • H.-C. v. Büdingen, M. Gulati, S. Kuenzle, K. Fischer, T. A. Rupprecht and N. Goebels (2009) Clonally expanded plasma cells in the cerebrospinal fluid of patients with central nervous system autoimmune demyelination produce "oligoclonal bands". J. Neuroimmunology, in press
  • B. Sobottka, M. D. Harrer, U. Ziegler, H. Wiendl, B. Becher, T. Hünig, N. Goebels (2009): Collateral bystander damage by myelin-directed CD8+ T cells causes axonal loss. Am. J. Pathol, 175:1160-1166
  • H. L. Pellkofer, R. Voltz, N. Goebels, R. Hohlfeld, K. Dornmair (2009): Cross-reactive T cell receptors in tumor and paraneoplastic target tissue; Archives of Neurology, 66:655-658
  • M. D. Harrer, H.-C. v. Büdingen, L. Stoppini, C. Alliod, S. Pouly, K. Fischer, N. Goebels (2009): Live imaging of remyelination after antibody-mediated demyelination in an ex vivo model for immune mediated CNS damage. Experimental Neurology 216:433-438
  • O'Connor P, Comi G, Montalban X, Antel J, Radue EW, de Vera A, Pohlmann H, Kappos L; FTY720 D2201 Study Group (2009): Oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis: two-year results of a phase II extension study. Neurology 72: 73-79.
  • M. Mehling, V. Brinkmann, J. Antel, A. Bar-Or, N. Goebels, C. Vedrine, C. Kristofic, J. Kuhle, R.L. Lindberg, L. Kappos (2008): FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis. Neurology 71:1261-1267.
  • Mikol DD, Barkhof F, Chang P, Coyle PK, Jeffery DR, Schwid SR, Stubinski B, Uitdehaag BM; REGARD study group (2008): Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis (the REbif vs Glatiramer Acetate in Relapsing MS Disease [REGARD] study): a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol.7:903-14. H.-C. von Büdingen, M. D. Harrer, S. Künzle, M. Meier, and N. Goebels (2008): Clonally expanded plasma cells in the cerebrospinal fluid of MS patients produce CNS specific immunoglobulins. Eur. J. Immunol. 38: 2014-23
  • S. Kuenzle, H.-C. von Büdingen, M. Meier, M. D. Harrer, E. Urich, B. Becher and N. Goebels(2007): Pathogen specificity and autoimmunity distinct features of antigen driven immune responses in neuroborreliosis. Infection and Immunity 75:3842-3847
  • N. Goebels (2007): Organotypic CNS slice cultures as an In Vitro model for immune mediated tissue damage and repair in multiple sclerosis. Altex-Alternativen zu Tierexperimenten 24: 85-86
  • M. Greter, F. Heppner, B. Durell, M. Lemos, B. Odermatt, N. Goebels, T. Laufer, R. J. Noelle & B. Becher (2005): Dendritic cells permit immune invasion of the CNS in an animal model of multiple sclerosis. Nature Med. 11: 328-334
  • C. Skulina, S. Schmidt, K. Dornmair, H. Babbe, A. Roers, K. Rajewsky, H. Wekerle, R. Hohlfeld, N. Goebels (2004): Multiple sclerosis: Brain-infiltrating CD8+ T cells persist as clonal expansions in the CSF and blood. Proc.Nat.Acad.Sci.101: 2428 - 2433
  • M. Hofbauer, S. Wiesener, H. Babbe, A. Roers, H. Wekerle, K. Dornmair, R. Hohlfeld, N. Goebels(2003): Clonal tracking of autoaggressive T-cells in polymyositis by combining laser microdissection, single-cell PCR and CDR3-spectratype analysis. Proc.Nat.Acad.Sci. 100:4090-4095
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