Der Morbus Dupuytren (MD) ist eine altersabhängige fibroproliferative Erkrankung der Palmaraponeurose. Die Bildung von Knoten und Strängen entlang der Palmaraponeurose führt zu einer Kontraktur einzelner oder mehrerer Finger. Wie andere Myofibrosen ist auch der MD durch eine veränderte Gen- und Proteinexpression gekennzeichnet, welche mit einem erhöhten Anteil von Myofibroblasten einhergeht. Es werden drei Phasen (Proliferations-, Involutions- und Residualphase) unterschieden, im Zuge derer es zur Myofibroblastendifferenzierung und damit zur erhöhten Expression des α‑smooth muscle actins (α-sma) kommt. Trotz sowohl konservativer als auch operativer Therapiemöglichkeiten zeichnet sich die Erkrankung durch Progression und hohen Rückfallraten aus.

Die Ätiologie der Erkrankung ist weitestgehend ungeklärt. Während eine genetische, autosomal-dominante Ursache mittlerweile als erwiesen gilt, gibt es ebenso diverse sporadische Fälle. Eine unklare Penetranz sowie diskutierte Zusammenhänge mit den Human Leukocyte Antigen-Genen als auch mit mitochondrialen Genmutationen wurden beschrieben. Mit hoher Wahrscheinlichkeit ist von einer multifaktoriellen Interaktion auszugehen, bei welcher sowohl genetische- als auch Lebensstilfaktoren (z. B. Alkoholabusus, Diabetes mellitus) sowie ischämische Veränderungen und Assoziationen mit immunologischen Erkrankungen (z. B. human immunodeficiency virus (HIV)) eine Rolle spielen könnten.

Fragestellung:

Intrazellulär wurden in MD-Geweben erhöhte Level von Transforming growth factor β (TGF)-β1 sowie TGF-β2 nachgewiesen, welche proliferationsfördernd auf Myofibroblasten wirken und die Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten induzieren. Überdies ist bekannt, dass TGF-β die Expression von α-sma in Myofibroblasten und Fibroblasten initiiert  und mitverantwortlich für die gestörte und vermehrte Myofibroblastengenese ist. TGF-β wird als inaktives Propeptid zusammen mit dem Latency Associated Peptide (LAP) in die extrazelluläre Matrix sezerniert. Das LAP und TGF-β werden als Small latent complex (SLC) beschrieben. Häufig ist dieser Komplex zusätzlich an das Latent TGF-binding-protein (LTBP) gebunden, welches die Bindung an die extrazelluläre Matrix erleichtert und zusammen mit dem SLC den Large Latent Complex (LLC) ergibt. Die Freisetzung des TGF-β aus diesem Komplex ist notwendig, damit TGF-β an die entsprechenden Rezeptoren binden kann und somit seine zelluläre Funktion erfüllen kann, weshalb dieser Vorgang auch als Aktivierung bezeichnet wird. Diese Aktivierung kann durch verschiedene Faktoren wie z. B. durch unterschiedliche Integrine, Matrix-Metallo-Proteasen, Plasmin und Thrombospondin 1 induziert werden. Vorergebnisse unserer Arbeitsgruppe konnten erhöhte Level von LAP-TGF-β im MD nachweisen und nach exogener Zugabe von Plasmin, welches die Freisetzung des TGF-β aus seinem Komplex bewirkt, eine verringerte α-sma Expression beobachten. Im Rahmen der aktuellen Forschungsarbeit soll untersucht werden, welche Funktion die Aktivierung des LAP-TGF-β in der Pathogenese des MD übernimmt.

Ethikvotum:

Ein Ethikvotum zur „Erstellung einer Biobank zur Erforschung des Morbus Dupuytren“ (Studiennummer: 5882R) liegt vor.

Motivierte Studenten *innen, die in einem gut ausgestatteten Labor eine Masterarbeit oder Promotion anfertigen möchten, können sich gerne bei uns vorstellen.

vera.grotheer@med.uni-duesseldorf.de