Die führende Ursache für den tumorassoziierten Tod ist die Metastasierung. Bis zu 70 % der fortgeschrittenen malignen Tumorentitäten bilden Knochenmetastasen. Ossäre Metastasen sind oft nicht heilbar, sind mit Frakturen, Behinderungen, Schmerzen, eingeschränkter Lebensqualität und einer schlechten Prognose assoziiert. Haben sich Metastasen gebildet, können die Betroffenen zumeist nur noch mittels palliativer Zystektomie bzw. palliativer Chemotherapie behandelt werden.

Konventionelle Therapien haben nur begrenzten Erfolg bei der Prävention oder Behandlung von Knochenmetastasen, was zum Teil auf die komplexe Natur des Knochenmikroumgebung, der Heterogenität des Tumors und der Resistenzentwicklung von Tumorzellen zurückzuführen ist. Bis vor kurzem wurde die Persistenz von schlafenden Tumorzellen in sekundären Lokalisationen und ihre Resistenz gegenüber Chemotherapeutika, die bevorzugt auf proliferierende Zellen abzielen, nicht als Therapieziel erkannt. Dabei besteht ein großer Bedarf an der Identifizierung neuer therapeutischer Strategien zur Verhinderung der Besiedlung und des Wachstums von Metastasen.

Der Knochen ist eine prämetastatische Nische (PMN), die die Ansiedlung, das Überleben und die Kolonisierung von metastasierenden Tumorzellen unterstützt. Darüber hinaus ist der Knochen ein homöostatisches Gewebe, dass ständigen Auf- und Abbauprozessen unterlegen ist. Auch im Rahmen dieser Umbauprozesse kommt es zu einer Freisetzung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren wie z. B. RANK-L, IGFs, Kalzium und TGF-β. Diese Faktoren sind maßgeblich an der Proliferation, Migration und Metastasierung und an der malignen Wechselwirkung („Teufelskreis“) von Tumor- und Knochenzellen beteiligt.

Fragestellung:

Insgesamt besteht großes Interesse darin, herauszufinden inwiefern das Knochen-Mikromilieu, das Homing, die Proliferation, die Migration und die Kolonialisierung der Tumorzellen, aber auch die Resistenzentwicklung beeinflusst. Denn ein besseres Verständnis dieser Prozesse, könnte Hinweise auf neue Therapieoptionen geben, die in Zukunft die Metastasierung im Knochen verhindern könnten.

Zur Beantwortung dieser Fragestellungen sollen auch Urothelkarzinomzelllinien genutzt werden. Denn neben Mamma- und Prostatakarzinom metastasiert auch das muskelinvasive Urothelzellkarzinom vorzugsweise im Knochen. Es ist die zweithäufigste Tumorentität des Urogenitaltraktes und beim Mann die siebthäufigste Entität weltweit. Mit einer 5-Jahresüberlebensrate unter 50 % sind auch hier neue Therapieoptionen dringend vonnöten, insbesondere weil sich seit 30 Jahren die Cisplatinbasierte-Chemotherapie nicht wesentlich verbessert hat. Und auch im UC spielt die Chemoresistenzvermittlung eine bedeutende Rolle und zählt zu den zentralen Komplikationen des klinischen Alltags.

Ziel dieses Projektes ist es zu evaluieren, inwiefern primäre humane Osteoblasten älterer Patienten metastasierungsrelevante Parameter modulieren.

Ethikvotum:

Ein Ethikvotum zur „Erstellung einer Biobank für die molekularbiologische Analyse der Knochenmetastasierung“ liegt vor (Studiennummer: 2020-894-bio).

Motivierte Studenten *innen, die in einem gut ausgestatteten Labor eine Masterarbeit oder Promotion anfertigen möchten, können sich gerne bei uns vorstellen.

vera.grotheer@med.uni-duesseldorf.de