Die Rolle von SOCS Proteinen in der T-Zellfunktion bei Infektionskrankheiten

Immunzellen kommunizieren über Zytokine miteinander. Die Informationsübertragung vieler Zytokinrezeptoren in den Zellkern erfolgt hierbei über die JAK/STAT Signalkaskade, wodurch im Zellkern eine Reihe von Genen aktiviert werden. Zu diesen Genen gehört die Familie der SOCS-Gene („suppressor of cytokine signaling“), welche als klassische negative Feedback-Inhibitoren fungieren. Hierbei regulieren SOCS-Proteine das STAT-Signaling durch Inhibierung der Bindung von STAT an Zytokinrezeptoren, durch Vermittlung der Degradation der Rezeptoren oder der JAK Proteine, oder durch die Inhibierung der JAK Kinaseaktivität selbst. Eine ganze Reihe von Zytokinen nutzt die JAK/STAT-Signalkaskade um T-Zellreifung, Differenzierung, Polarisierung und Funktion in verschiedenen T-Zellen zu vermitteln. Da der JAK/STAT-Signalkaskade nur vier JAK-Proteine (JAK1-3, TYK2) und sieben STAT-Proteine (STAT1-4, STAT5a, STAT5b, STAT6) zur Verfügung stehen, welche durch acht SOCS-Proteine (CISH, SOCS1-7) über negative Rückkopplung reguliert werden, muss eine gewisse Spezifität erlangt werden. Diese Spezifität wird vermutlich unter anderem durch die unterschiedlichen Eigenschaften der T-Zelllinien, durch Dauer und Intensität des Zytokinsignalings selbst, durch unterschiedliche Halbwertszeiten der SOCS- und STAT-Proteine und durch die differenzielle Aktivierung unterschiedlicher STAT-Proteine durch ein Zytokin erlangt. Ist dieses strikt regulierte Gleichgewicht des JAK/STAT-Signalings gestört, zum Beispiel durch genetische Mutationen und Polymorphismen in einem Teil der Signalkaskade vom Rezeptor bis zur STAT-Bindungsstelle im zu aktivierenden Zielgen selbst, kann es durch T-Zelldysfunktion zu Autoimmunität und anderen Erkrankungen kommen. Daher ist die JAK/STAT-Signalkaskade schon seit mehr als zwei Jahrzehnten Gegenstand der Forschung und wird in Verbindung gebracht mit Allergien, Autoimmunität, Onkogenese und Infektionskrankheiten. Verglichen hierzu ist relativ wenig bekannt über die Funktion der SOCS-Proteine, weshalb diese Proteinfamilie immer mehr in den Fokus aktueller Forschung rückt. Um die Rolle der SOCS Proteine in Bezug auf Infektionskrankheiten näher zu charakterisieren, untersuchen wir die Rolle dieser Proteine in Hinblick auf T-Zelldifferenzierung und -funktion in Überexpressions- und Inhibitionsversuchen mit Hilfe polychromatischer lentiviraler Transduktion in primären humanen T-Zellen. Hierbei schauen wir uns die STAT- und SOCS-Proteinexpression und die Zytokinprofile der transduzierten Zellen an. Neben anderen Genen der JAK/STAT-Signalkaskade konnte unsere Arbeitsgruppe SOCS3 und CISH als beteiligte Faktoren in der Tuberkuloseerkrankung identifizieren. Veränderungen in der SOCS-Expression, welche ein verändertes Zytokin-Signaling nach sich ziehen, scheinen die T-Zellantwort zu beeinträchtigen und die Suszeptibilität  der betroffenen Patienten für die Erkrankung an Tuberkulose zu erhöhen.

(von Alptekin Güler)