Für die meisten neurometabolischen bzw. mitochondrialen Erkrankungen gibt es bislang keine kausale Therapie und nur unzureichende Behandlungsmöglichkeiten. Die Untersuchung der zugrunde liegenden genetischen und zellulären Mechanismen neurometabolischer Erkrankungen und deren Folgen stellt die Voraussetzung für die Entwicklung neuer Therapieansätze dar.
Im Stoffwechsellabor der Kinderklinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf widmen wir uns intensiv der molekularbiologischen und biochemischen Untersuchungmitochondrialer Dysfunktionen. Hierbei dienen sowohl humane Zelllinien als auch der Fadenwurm Caenorhabditis elegansals Modellsysteme. Zudem nutzen wir im Rahmen einer Kollaboration mit der hiesigen Kinderonkologie (Herr Prof. Meisel) auch mesenchymale Stammzellen als zelltherapeutische Modelle in vitro.
Ein besonderer Schwerpunkt gilt der humanen Coenzym Q10Biosynthese. Hierzu arbeiten wir im Rahmen eines von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG; DI 1731/2-1) geförderten Projekts an der Identifizierung von neuen therapeutischen Substanzen sowie der Charakterisierung von metabolischen Markersubstanzen für die Diagnostik.
Ein weiteres Projekt widmet sich dem humanen TANGO2-Mangel. Hierbei handelt es sich um eine schwerwiegende Erkrankung mit Multiorganmanifestation (vor allem Skelettmuskulatur, Herzmuskel und zentrales Nervensystem). Zusammen mit nationalen und internationalen Kooperationspartnern arbeiten wir an der Aufklärung der zugrundeliegenden Stoffwechselproblematik.
Weiterhin beschäftigen wir uns mit der Charakterisierung von neuen bzw. sehr seltenen neurometabolischen Erkrankungen. In diesem Kontext arbeiten wir intensiv mit dem hiesigen Institut für Humangenetik (Frau Prof. Wieczorek) sowie dem Institut für Humangenetik der TU München (Herr Prof. Meitinger) und dem Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik am Universitätsklinikum Tübingen (Herr Dr. Haack) zusammen. Die wissenschaftlichen Arbeiten in diesem Bereich werden u.a. durch die Elterninitiative Kinderkrebsklinik e.V. gefördert.
Im Rahmen des Deutschen Netzwerks für mitochondriale Erkrankungen (mitoNET) besteht außerdem ein lebhafter Kontakt zu anderen Schwerpunktzentren im gesamten deutschsprachigen Raum. Schwerpunkt der Zusammenarbeit ist u.a. die klinische Charakterisierung von verschiedenen mitochondrialen Erkrankungen.
Ausgewählte Publikationen
• Siekierska A, Stamberger H, Deconinck T, Oprescu SN, Partoens M, Zhang Y, Sourbron J, Adriaenssens E, Mullen P, Wiencek P, Hardies K, Lee JS, Giong HK, Distelmaier F, Elpeleg O, Helbig KL, Hersh J, Isikay S, Jordan E, Karaca E, Kecskes A, Lupski JR, Kovacs-Nagy R, May P, Narayanan V, Pendziwiat M, Ramsey K, Rangasamy S, Shinde DN, Spiegel R, Timmerman V, von Spiczak S, Helbig I; C4RCD Research Group; AR working group of the EuroEPINOMICS RES Consortium, Weckhuysen S, Francklyn C, Antonellis A, de Witte P, De Jonghe P. Biallelic VARS variants cause developmental encephalopathy with microcephaly that is recapitulated in vars knockout zebrafish. Nat Commun. 2019; 10(1):708.
• Jachimowicz RD, Beleggia F, Isensee J, Velpula BB, Goergens J, Bustos MA, Doll MA, Shenoy A, Checa-Rodriguez C, Wiederstein JL, Baranes-Bachar K, Bartenhagen C, Hertwig F, Teper N, Nishi T, Schmitt A, Distelmaier F, Lüdecke HJ, Albrecht B, Krüger M, Schumacher B, Geiger T, Hoon DSB, Huertas P, Fischer M, Hucho T, Peifer M, Ziv Y, Reinhardt HC, Wieczorek D, Shiloh Y. UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors. Cell. 2019; 176(3):505-519.e22.
• Herebian D, López LC, Distelmaier F. Bypassing human CoQ10deficiency. Mol Genet Metab.2018; 123:289-291.
• Herebian D, Seibt A, Smits SHJ, Rodenburg RJ, Mayatepek E, Distelmaier F. 4-Hydroxybenzoic acid restores CoQ10biosynthesis in human COQ2 deficiency. Ann Clin Transl Neurol.2017; 4:902-908.
• Herebian D, Seibt A, Smits SHJ, Bünning G, Freyer C, Prokisch H, Karall D, Wredenberg A, Wedell A, López LC, Mayatepek E, Distelmaier F. Detection of 6-demethoxyubiquinone in CoQ10deficiency disorders: Insights into enzyme interactions and identification of potential therapeutics. Mol Genet Metab. 2017; 121:216-223
• Kremer LS, Bader DM, Mertes C, Kopajtich R, Pichler G, Iuso A, Haack TB, Graf E, Schwarzmayr T, Terrile C, Koňaříková E, Repp B, Kastenmüller G, Adamski J, Lichtner P, Leonhardt C, Funalot B, Donati A, Tiranti V, Lombes A, Jardel C, Gläser D, Taylor RW, Ghezzi D, Mayr JA, Rötig A, Freisinger P, Distelmaier F, Strom TM, Meitinger T, Gagneur J, Prokisch H. Genetic diagnosis of Mendelian disorders via RNA sequencing. Nat Commun. 2017; 8:15824.
• Melcher M, Danhauser K, Seibt A, Degistirici Ö, Baertling F, Kondadi AK, Reichert AS, Koopman WJH, Willems PHGM, Rodenburg RJ, Mayatepek E, Meisel R, Distelmaier F. Modulation of oxidative phosphorylation and redox homeostasis in mitochondrial NDUFS4 deficiency via mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2017; 8(1):150.
• Distelmaier F, Haack TB, Wortmann SB, Mayr JA, Prokisch H. Treatable mitochondrial diseases: cofactor metabolism and beyond. Brain. 2017; 140(2):e11.
• Kremer LS, Danhauser K, Herebian D, Ramadža PD, Piekutowska-Abramczuk D, Seibt A, Müller-Felber W, Haack TB, Płoski R, Lohmeier K, Schneider DT, Klee D, Rokicki D, Mayatepek E, Strom TM, Meitinger T, Klopstock T, Pronicka E, Mayr JA, Baric I, Distelmaier F*, Prokisch H. NAXE mutations disrupt the cellular NAD(P)HX repair system and cause a lethal neurometabolic disorder of early childhood. Am J Hum Genet.Am J Hum Genet. 2016; 99(4):894-902. *equally contributing last author; corresponding author.
• Kummer S, Hermsen D, Distelmaier F. Biotin Treatment Mimicking Graves' Disease. N Engl J Med.2016 Aug 18; 375(7):704-6.
• Kremer LS, Distelmaier F*, Alhaddad B, Hempel M, Iuso A, Küpper C, Mühlhausen C, Kovacs-Nagy R, Satanovskij R, Graf E, Berutti R, Eckstein G, Durbin R, Sauer S, Hoffmann GF, Strom TM, Santer R, Meitinger T, Klopstock T, Prokisch H, Haack TB. Bi-allelic Truncating Mutations in TANGO2 Cause Infancy-Onset Recurrent Metabolic Crises with Encephalocardiomyopathy. Am J Hum Genet. 2016; 98:358-62. *equally contributing first author
• Holzerova E, Danhauser K, Haack TB, Kremer LS, Melcher M, Ingold I, Kobayashi S, Terrile C, Wolf P, Schaper J, Mayatepek E, Baertling F, Friedmann Angeli JP, Conrad M, Strom TM, Meitinger T, Prokisch H, Distelmaier F. Human thioredoxin 2 deficiency impairs mitochondrial redox homeostasis and causes early-onset neurodegeneration. Brain. 2016; 139:346-54.
• Distelmaier F, Valsecchi F, Liemburg-Apers DC, Lebiedzinska M, Rodenburg RJ, Heil S, Keijer J, Fransen J, Imamura H, Danhauser K, Seibt A, Viollet B, Gellerich FN, Smeitink JA, Wieckowski MR, Willems PH, Koopman WJ. Mitochondrial dysfunction in primary human fibroblasts triggers an adaptive cell survival program that requires AMPK-α. Biochim Biophys Acta.2015; 1852:529-40.