Analyse der kodierenden Exons


Analyse der kodierenden Sequenz sowie der angrenzenden Exon-Intron Bereiche der Gene:

  • ATP8B1 (FIC1)
  • ABCB11 (BSEP)
  • ABCB4 (MDR3)
  • ABCC2 (MRP2)
  • TJP2
  • NR1H4 (FXR)

Diese Gene kodieren für Proteine, die in den Leberzellen für die Bildung der Galle und deren Ausscheidung in die Gallenkanälchen von Bedeutung sind (siehe Abb.).

Mutationen in diesen Genen könnten zur Entwicklung cholestatischer Lebererkrankungen wie den sogenannten benignen rekurrenten intrahepatischen Cholestasen (BRIC Typ 1 und 2, betroffene Gene ATP8B1 und ABCB11), den verschiedenen Formen der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC Typ 1-3, betroffene Gene ATP8B1, ABCB11 und ABCB4), dem kürzlich beschriebenen PFIC-ähnlichen Krankheitsbild (PFIC Typ 4, betroffenes Gen TJP2), der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase (ICP, betroffene Gene ATP8B1, ABCB11 und ABCB4, NR1H4), dem Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis-Syndrom (LPAC, betroffenes Gen ABCB4) oder dem Dubin-Johnson-Syndrom (DJS, betroffenes Gen ABCC2) führen. Bestimmte, zumeist häufige Varianten dieser Gene haben außerdem eine Bedeutung für die Entstehung medikamentös-toxischer Leberschäden (DILI) und können mit einer Erhöhung verschiedener Leberwerte assoziiert sein.

Es wurden für alle oben erwähnten Gene bereits zahlreiche neue Mutationen im hiesigen Cholestaselabor identifiziert.

Methoden: Sequenzierung der kodierenden Exons und benachbarten Exon-Intron Grenzen oder Cholestase Chip (NGS) (ATP8B1, ABCB11, ABCB4, NR1H4). Es erfolgt bei beiden Methoden keine Abdeckung der regulatorischen Bereiche und der kompletten Intronsequenzen. NGS-Methoden werden durch das Genomics & Transcriptomics Labor (Leiter: Prof. Dr. K. Köhrer) des Biologisch-Medizinischen Forschungszentrums (www.bmfz.de) durchgeführt.

Tabelle: Übersicht über genetisch bedingte Lebererkrankungen mit Manifestation im Erwachsenenalter (PDF)

Literatur (Auswahl):

Düsseldorfer Kompendium: Gastroenterologie, Hepatologie und Infektiologie. Häussinger, D., ed., (2009) University Press Düsseldorf, Düsseldorf

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Angeborene Stoffwechselkrankheiten bei Erwachsenen. vom Dahl, S., Lammert, F., Ullrich, K., Wendel, U. (2014) Springer, Berlin.

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Hepatobiliary Transport in Health and Disease. Häussinger, D., Keitel, V., Kubitz, R. eds., (2012) de Gruyter Verlag, Berlin

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1. Keitel V, Burdelski M, Warskulat U, Kühlkamp T, Keppler D, Häussinger D, Kubitz R. Expression and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology 2005; 41(5):1160-1172.

2. Keitel V, Vogt C, Häussinger D, Kubitz R. Combined mutations of canalicular transporter proteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2006; 131(2):624-629.

3. Kubitz R, Keitel V, Scheuring S, Köhrer K, Häussinger D. Benign recurrent intrahepatic cholestasis associated with mutations of the bile salt export pump. J Clin Gastroenterol 2006; 40(2):171-175.

4. Dixon PH, van Mil SW, Chambers J, Strautnieks S, Thompson RJ, Lammert F, Kubitz R, Keitel V, Glantz A, Mattsson LA, Marschall HU, Molokhia M, Moore GE, Linton KJ, Williamson C. Contribution of variant alleles of ABCB11 to susceptibility to intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gut 2009; 58(4):537-544.

5. Gotthardt D, Runz H, Keitel V, Fischer C, Flechtenmacher C, Wirtenberger M, Weiss KH, Imparato S, Braun A, Hemminki K, Stremmel W, Rüschendorf F, Stiehl A, Kubitz R, Burwinkel B, Schirmacher P, Knisely AS, Zschocke J, Sauer P. A mutation in the canalicular phospholipid transporter gene, ABCB4, is associated with cholestasis, ductopenia, and cirrhosis in adults. Hepatology 2008; 48(4):1157-1166.

6. Jacquemin E, Progressive familial intrahepatic chlestasis. Clinics and Research in Hepatol and Gastroenterol 2012; 36: S26-S35.

7. Kubitz R, Dröge C, Stindt J, Weissenberger K, Häussinger D. The bile salt export pump (BSEP) in health and disease. Clinics and Research in Hepatol and Gastroenterol 2012; 36: 536-663.

8. Kubitz R, Bode J, Erhardt A, Graf D, Kircheis G, Müller-Stöver I, Reinehr R, Reuter S, Richter J, Sagir A, Schmitt M, Donner M. Cholestatic liver disease from child to adult: the diversity of MDR3 disease. Z Gastroenterol 2011; 49: 728-736.

9. Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, Rushton P, Clark BE, Parry DA, Logan CV, Newbury LJ, Kamath BM, Ling S, Grammatikopoulos T, Wagner BE, Magee JC, Sokol RJ, Mieli-Vergani G; University of Washington Center for Mendelian Genomics, Smith JD, Johnson CA, McClean P, Simpson MA, Knisely AS, Bull LN, Thompson RJ. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat. Genet 2014; 46: 326-328.

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