Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC)
PFIC-1 bis -3 sind schwer verlaufende cholestatische Lebererkrankungen, die einen autosomal rezessiven Erbgang haben und häufig schon im Kleinkindalter zu einer progredienten Leberzirrhose führen. PFIC-1 bis -3 stellen die vierthäufigste Ursache für eine neonatale Cholestase in deutschen Kliniken dar (ca. 10% der Fälle).
PFIC-1: (Synonym: Morbus Byler). Ursächlich sind Mutationen im familial intrahepatic cholestasis associated protein type 1 (FIC1; ATP8B1), welches als Aminophospholipid-Flippase für die Membranasymmetrie der kanalikulären Membran wichtig ist. FIC1 transportiert Phosphatidylserin von der äußeren in die innere Schicht der Membran und wirkt damit komplementär zu MDR3.
PFIC-2: Ursächlich sind Mutationen der bile salt export pump (BSEP; ABCB11), welche Gallensalze in die Galle transportiert. Es sind mittlerweile mehr als 80 Mutationen, die zu einer PFIC-2 führen, bekannt. Die überwiegende Zahl der PFIC-2-verursachenden BSEP-Mutationen sind mit einem Fehlen von BSEP an der kanalikuären Membran verbunden, so dass die Immunfärbung mit BSEP-spezifischen Antikörpern zur primären Unterscheidung von PFIC-1 und PFIC-2 diagnostisch verwertet werden kann, bevor eine aufwendigere Sequenzierung angeschlossen wird.
PFIC-2 stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung eines HCC dar, in einer Serie wurden 10 Kinder jünger als 5 Jahre mit PFIC-2 und HCC beschrieben.
PFIC-3: Ursächlich sind Mutationen des Multidrug resistance protein 3 (MDR3; ABCB4), welches als Floppase wirkt und Phospholipide von der inneren in die äußere Schicht der Lipiddoppelmembran transportiert, wo sie durch Gallensalze aus der Membran gelöst werden und in die Galle gelangen. Es existieren einige Mutationen, die trotz der Entwicklung einer PFIC-3 eine normale Lokalisation von MDR3 in Leberbiopsien zeigen. Mutationen im MDR3 Gen können auch erst im Jugendalter oder Erwachsenenalter in Form einer Leberzirrhose auffällig werden (Late-Onset PFIC-3).
Bei PFIC-1 bis -3 kommt es zu starkem Juckreiz, Resorptionsstörungen von Fetten und fettlöslichen Vitaminen und zu Gedeihstörungen. Klinisch zeichnet sich PFIC-1 zusätzlich durch das Auftreten extrahepatischer Symptome (Diarrhoe, Pankreatitis, Innenohrschwerhörigkeit) aus, die durch das Vorkommen von FIC1 in extrahepatischen Geweben erklärt wird.
Typischerweise ist die γGT bei PFIC-1 und -2 trotz einer konjugierten Hyperbilirubinämie nicht erhöht („low-γGT-cholestasis/PFIC“), da Gallensalze vermindert in die Galle sezerniert werden und somit die Gallengangsepithelien nicht geschädigt werden.
Da bei PFIC-3 die Sekretion der Phospholipide in die Galle vermindert ist, ist die relative Konzentration freier Gallensalze in der Galle erhöht, so dass es zur Schädigung der Cholangiozytenmembran und zur Erhöhung der γGT kommt.
Progressive familiäre intrahepatische Cholestase durch Mutationen im Tight-Junction Protein 2 (TJP2) (PFIC-4)
Eine weitere Form von autosomal-rezessiv vererbter low-γGT-cholestasis bzw. low-γGT PFIC kann durch Mutationen im Zell-Zell-Adhäsionsmolekül Tight Junction Protein 2 (TJP2) ausgelöst werden. TJP2 wird fast ubiquitär im Körper exprimiert. In der Leber ist das Protein an den Zellkontakten im Bereich der kanalikulären Membran und zwischen den Cholangiozyten lokalisiert. Während in anderen Organen die Zell-Zell-Kontakte durch Mutationen im TJP2 wenig beeinträchtigt erscheinen, kommt es im Bereich der kanalikulären Membran sowie zwischen den Cholangiozyten aufgrund der toxischen Wirkungen von Gallensalzen zur Auflösung dieser Zell-Zell-Kontakte und zur Ausbildung eines schweren Leberschadens. Claudin 1 (CLDN1) bindet an TJP2 im Bereich der Zellkontakte und ist in den Lebern von Patienten mit TJP2-PFIC nicht mittels Immunhistochemie zu detektieren, was neben einer Sequenzierung von TJP2 diagnostisch genutzt werden kann.