Hepatische Enzephalopathie


Die hepatische Enzephalopathie (HE) ist ein neuropsychiatrisches Krankheitsbild, welches im Gefolge einer akuten oder chronischen Leber­erkrankung auftreten kann. Sie repräsentiert die klinische Manifestation eines geringgradigen chronischen Gliaödems. Eine im Zuge der zerebralen Ammoniak­entgiftung entstehende Hydra­tations­störung der Astrozyten bewirkt nachfolgend eine Beeinträchtigung der glio­neuronalen Kommu­nika­tion. Klinisch relevante Faktoren die ebenfalls eine Astrozyten­schwellung auslösen, wie Benzo­diazepine, proinflammatorische Zyto­kine oder Elektrolyt­störungen können auf diese Weise auch zum Entstehen einer HE beitragen. Die Wirkungen der heterogenen Gruppe HE-auslösender Faktoren konvergiert auf der Ebene von osmotischem und oxidativem Stress, welche sich wechselseitig bedingen. Multifaktorielle Pathogenese der Hepatischen Enzephalopathie (HE) bei chronischen Lebererkrankungen: Verschiedene Faktoren führen zu einer leichtgradigen chronischen Astrogliaschwellung ohne klinisch apparente Hirndruckzeichen, welche sekundär die neurologische Funktion beeinträchtigt.

Die durch Astrozytenschwellung und oxidativen Stress hervorgerufenen funktio­nellen Konsequenzen sind post­translationale Protein- und Nuklein­säure­modifikationen sowie die intrazelluläre Freisetzung von Zink aus Proteinen. Von Bedeutung war hierbei insbesondere die Identifizierung der Tyrosinnitrier­ung der Glutaminsynthetase im Bereich des aktiven Zentrums als Inaktivierungsmechanismus des Enzyms. Weiterhin konnte die Freisetzung vonlabilem Zink aus Proteinen durch HE-relevante Toxine als ein wichtiger Signalmechanismus identifiziert werden, der Einfluß auf die Genexpression HE-relevanter Proteine ausübt.

Multifaktorielle Pathogenese der Hepatischen Enzephalopathie (HE) bei chronischen Lebererkrankungen: Verschiedene Faktoren führen zu einer leichtgradigen chronischen Astrogliaschwellung ohne klinisch apparente Hirndruckzeichen, welche sekundär die neurologische Funktion beeinträchtigt.

Von zentralem Interesse ist die Analyse der durch HE-relevante Faktoren induzierten zerebralen Oxidation von RNA, der Identifizierung oxidierter mRNA-Spezies sowie deren funktionalen Bedeut­ung für die Synthese von Proteinen. Insbesondere im Bereich der Synapse ist die lokale Proteinsynthese nach neuronaler Erregung für die Verarbeitung zukünftiger Signale und damit für Plastizität und Lernprozesse wesentlich. Eine durch RNA-Oxidation beeinträchtigte Protein­synthese bietet eine neuartige Erklärung für kognitive und motorische Funktions­störungen bei der hepatischen Enzephalopathie.

Von großer Bedeutung war der erstmalige Nachweis, dass die HE beim Menschen ebenfalls Ausdruck einer oxidativen Stressantwort mit RNA-Oxidation und Tyrosinnitrierung ist.

Publikationen (Auswahl):

  • Qvartskhava N, Lang PA, Görg B, Pozdeev VI, Ortiz MP, Lang KS, Bidmon HJ, Lang E, Leibrock CB, Herebian D, Bode JG, Lang F, Häussinger D. (2015) Hyperammonemia in gene-targeted mice lacking functional hepatic glutamine synthetase. PNAS 112(17): 5521-6.
  • Görg B, Bidmon HJ, Häussinger D. (2013) Gene expression profiling in the cerebral cortex of patients with cirrhosis with and without hepatic encephalopathy. Hepatology 57(6):2436-47. doi: 10.1002/hep.26265.
  • Brück J, Görg B, Bidmon HJ, Zemtsova I, Qvartskhava N, Keitel V, Kircheis G, Häussinger D. (2011) Locomotor impairment and cerebrocortical oxidative stress in portal vein ligated rats in vivo. J Hepatol 54:251-7
  • Zemtsova I, Görg B, Keitel V, Bidmon HJ, Schrör K, Häussinger D. (2011) Microglia activation in hepatic encephalopathy in rats and humans. Hepatology 54:204-15
  • Görg B, Qvartskhava N, Bidmon HJ, Palomero-Gallagher N, Kircheis G, Zilles K, Häussinger D. (2010) Oxidative stress markers in the brain of patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy. Hepatology 52:256-65
  • Görg B, Morwinsky A, Keitel V, Qvartskhava N, Schrör K, Häussinger D. (2010) Ammonia triggers exocytotic release of L-glutamate from cultured rat astrocytes. Glia 58:691-705
  • Häussinger D, Görg B. (2010) Interaction of oxidative stress, astrocyte swelling and cerebral ammonia toxicity. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 13:87-92
  • Keitel V, Görg B, Bidmon HJ, Zemtsova I, Spomer L, Zilles K, Häussinger D. (2010) The bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) acts as a neurosteroid receptor in brain. Glia 58:1794-805
  • Kruczek C, Görg B, Keitel V, Pirev E, Kröncke KD, Schliess F, Häussinger D. (2009) Hypoosmotic swelling affects zinc homeostasis in cultured rat astrocytes. Glia 57:79-92
  • Görg B, Qvartskhava N, Keitel V, Bidmon HJ, Selbach O, Schliess F, Häussinger D. (2008) Ammonia induces RNA oxidation in cultured astrocytes and brain in vivo. Hepatology 48:567-579
  • Reinehr R, Görg B, Becker S, Qvartskhava N, Bidmon HJ, Selbach O, Haas HL, Schliess F and Häussinger D. (2007) Hypoosmotic swelling and ammonia increase oxidative stress by NADPH oxidase in cultured astrocytes and vital brain slices. Glia 55:758-771
  • Schliess F, Foster N, Görg B, Reinehr R, Häussinger D. (2004) Hypoosmotic swelling increases protein tyrosine nitration in cultured rat astrocytes. Glia 47:21-29
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