Osmosensing und -signaling


Das Konzept der Regulation der Zellfunktion durch das Zellvolumen wurde von Professor Dr. Häussinger originär entwickelt und wird seit nunmehr über 20 Jahren intensiv beforscht. Grundlage dieses zentralen Forschungsthemas war die Entdeckung, dass der Hydratationszustand der Zelle, d.h. ihr Wassergehalt bzw. ihr Zellvolumen, eine dynamische Größe darstellt, die einer schnellen Regulation durch Hormone, Nährstoffe- und Toxine, aber auch durch Nervenimpulse unterliegt. Die Volumenänderungen der Zelle, die in der Regel kleiner als 15% ihres Ausgangsvolumens sind, führen hierbei zu Änderungen zahlreicher Zellfunktion und Genexpression und erlauben damit eine schnelle Anpassung der Zelle an ihr umgebendes Milieu. Änderungen des Zellvolumens werden hierbei durch sogenannte Osmosensoren detektiert und dann durch nachgeschaltete Osmosignalketten verarbeitet, so dass schließlich Änderungen von Zellfunktionen wie Proteinumsatz, Gallesekretion, Glukoseumsatz, Apoptose und Genexpression resultieren. Weitere Meilensteine waren hierbei die Erstbeschreibung des Integrinsystems als bislang erstem Osmosensor bei Säugetieren sowie die Entdeckung von zellulären Hydratationsstörungen als (Mit)-Ursache von Krankheiten beim Menschen, wie Protein-Wasting, Insulin-Resistenz, Cholestase und hepatischer Enzephalopathie.

Organische Osmolyte, wie Taurin, Betain, Glutamin oder Inositol, sind Substanzen, die zur Regulation des Zellvolumens beitragen, indem sie bei Zellschrumpfung im Zellinneren kumulieren, bei Zellschwellung jedoch von der Zelle nach außen abgegeben werden. Weitere Funktionen von Osmolyten sind aber auch die Stabilisierung von Proteinen im Sinne sogenannter Chaperone sowie die Modulation von Signalketten, z.B. bei Entzündungsreaktionen.

Eigene Arbeiten konnten hierbei zeigen, dass der Osmolytstatus der organischen Osmolyte Betain, Myoinositol und Taurin immunologische Funktionen der verschiedenen Leberzelltypen beeinflusst. Alle drei Osmolyte werden hierbei über spezifische Transportsysteme, sogenannte Osmolyttransporter, in die Zellen aufgenommen und können dadurch bis zu 500-fach konzentriert werden. Aufgrund dieser Befunde wurde das Konzept erarbeitet, dass Störungen der hepatischen Osmolyttransporter zu Lebererkrankungen prädisponieren. Eigene Arbeiten zu der in der Klinik generierten Taurintransporter (TauT)-knockout-Maus stützen diese Hypothese. So zeigt die TauT-k.o.-Maus eine mit dem Alter zunehmende Störungen des Sensoriums, der Muskulatur und eine Leberschädigung, die der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) ähnelt. Aktuelle Arbeiten überprüfen beim Menschen das Auftreten etwaiger genetischer Varianten von Osmolyttransportern als molekulare Grundlage einer Prädisposition zu Lebererkrankungen.

Publikationen (Auswahl):

  • Sommerfeld A, Mayer PG, Cantore M, Häussinger D. (2015) Regulation of plasma membrane localization of the Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (Ntcp) by hyperosmolarity and tauroursodeoxycholate. J Biol Chem 290(40):24237-54. doi: 10.1074/jbc.M115.666883.
  • Gohlke H, Schmitz B, Sommerfeld A, Reinehr R, Häussinger D. (2013) α5 β1-integrins are sensors for tauroursodeoxycholic acid in hepatocytes. Hepatology  57(3):1117-29. doi: 10.1002/hep.25992.
  • Reinehr R, Gohlke H, Sommerfeld A, vom Dahl S, Häussinger D. (2010) Activation of integrins by urea in perfused rat liver. J Biol Chem 285:29348-29356
  • Häussinger D, Sies H, eds. Osmosensing and Osmosignaling.(2007) Methods in Enzymology, vol. 428, Acadamic Press SanDiego
  • Warskulat U, Borsch E, Reinehr R, Heller-Stilb B, Mönnighoff I, Buchczyk D, Donner M, Flögel U, Kappert G, Soboll S, Beer S, Pfeffer K, Marschall H-U, Gabrielsen M, Amiry-Moghaddam M, Ottersen OP, Dienes HP and Häussinger D. (2006) Chronic liver disease is triggered by taurine transporter knockout in the mouse. FASEB J; 20:574-576
  • Reinehr R, Becker S, Braun J, Eberle A, Grether-Beck S and Häussinger D. (2006) Endosomal acidification and activation of NADPH oxidase isoforms are upstream events in hyperosmolarity-induced hepatocyte apoptosis. J Biol Chem; 281:23150-23166
  • Reinehr R, Becker S, Höngen A and Häussinger D. (2004) The Src family kinase Yes triggers hyperosmotic activation of the epidermal growth factor receptor and CD95. J Biol Chem; 279:23977-23987
  • Schliess F, Reissmann R, Reinehr R, vom Dahl S and Häussinger D (2004). Involvement of integrins and Src in insulin signaling toward autophagic proteolysis in rat liver. J Biol Chem; 279:21294-21301
  • Warskulat U, Flögel U, Jacoby C, Hartwig HG, Thewissen M, Merx MW, Molojavyi A, Heller-Stilb B, Schrader J, Häussinger D. (2004) Taurine transporter knockout depletes muscle taurine levels and results in severe skeletal muscle impairment but leaves cardiac function uncompromised. FASEB J; 18:577-579
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