Kontakt:

Prof. Dr. med. Verena Keitel-Anselmino

Assistenzärztin der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie 
und Infektiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstrasse 5
40225 Düsseldorf

Teilprojekt 4

Bedeutung des Gallensalzrezeptors TGR5 bei Lebererkrankungen


Das Teilprojekt 4 beschäftigt sich mit der Bedeutung des membranständigen Gallensalzrezeptors TGR5 bei Lebererkrankungen. TGR5 wird von verschiedenen Nichtparenchymzellen der Leber exprimiert und vermittelt antiinflammatorische, antiapoptotische, proliferative und choleretische Wirkungen. Im Rahmen des Projektes soll geklärt werden, welche Rolle Veränderungen der TGR5-Expression, -Lokalisation und -Funktion für die Entstehung und den Verlauf verschiedener Lebererkrankungen, insbesondere Erkrankungen der Gallenwege, spielen. Zur Klärung dieser Fragestellung sollen einerseits humane Leberproben analysiert werden und zum anderen zwei murine Cholangitismodelle etabliert werden. In der vergangenen Förderperiode konnte ein häufiger Polymorphismus im Exon 1 des TGR5 Gens identifiziert werden, der eine Assoziation mit der primär sklerosierenden Cholangitis aufweist. Interessanterweise, findet sich eine Häufung des selteneren C-Allels dieses SNP auch bei Patienten mit primär biliärer Zirrhose. Welche Rolle dieser SNP für die Expression des Rezeptors und die Pathogenese von Gallenwegserkrankungen spielt, soll im Rahmen des Projekts untersucht werden. Von besonderem Interesse ist darüber hinaus die Beobachtung, dass TGR5 in den Tumorzellen cholangiozellulärer Karzinome (CCC) überexprimiert wird. Möglicherweise hat der Rezeptor durch seine Auswirkung auf die Funktion des Todesrezeptors CD95 einen direkten kausalen Anteil an der Pathogenese des CCC, ein Aspekt, der aktuell in diesem KFO-Projekt untersucht wird. Aus pharmakologischer Sicht stellt TGR5 ein potentielles Therapie-Target dar, so dass die Klärung der (patho)-physiologischen Bedeutung von TGR5 hohe Relevanz hat.


Projektrelevante eigene Publikationen:

L. Spomer, C. G. Gertzen, B. Schmitz, D. Häussinger, H. Gohlke and V. Keitel (2014) A Membrane-proximal, C-terminal alpha-Helix Is Required for Plasma Membrane Localization and Function of the G Protein-coupled Receptor (GPCR) TGR5. J Biol Chem 289 (6): 3689-3702

V. Keitel and D. Häussinger (2013) TGR5 in cholangiocytes. Curr Opin Gastroenterol 29 (3): 299-304

V. Keitel, L. Spomer, J. J. Marin, C. Williamson, V. Geenes, R. Kubitz, D. Häussinger and R. I. Macias (2013) Effect of maternal cholestasis on TGR5 expression in human and rat placenta at term. Placenta 34 (9): 810-816

V. Keitel and D. Häussinger (2012) Perspective: TGR5 (Gpbar-1) in liver physiology and disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol 36 (5): 412-419

V. Keitel and D. Häussinger (2011) TGR5 in the biliary tree. Dig Dis 29 (1): 45-47

J. R. Hov, V. Keitel, J. K. Laerdahl, L. Spomer, E. Ellinghaus, A. ElSharawy, E. Melum, K. M. Boberg, T. Manke, T. Balschun, C. Schramm, A. Bergquist, T. Weismuller, D. Gotthardt, C. Rust, L. Henckaerts, C. M. Onnie, R. K. Weersma, M. Sterneck, A. Teufel, H. Runz, A. Stiehl, C. Y. Ponsioen, C. Wijmenga, M. H. Vatn, P. C. Stokkers, S. Vermeire, C. G. Mathew, B. A. Lie, U. Beuers, M. P. Manns, S. Schreiber, E. Schrumpf, D. Häussinger, A. Franke and T. H. Karlsen (2010) Mutational characterization of the bile acid receptor TGR5 in primary sclerosing cholangitis. PLoS One 5 (8): e12403

V. Keitel, C. Ullmer and D. Häussinger (2010) The membrane-bound bile acid receptor TGR5 (Gpbar-1) is localized in the primary cilium of cholangiocytes. Biol Chem 391 (7): 785-789

V. Keitel, K. Cupisti, C. Ullmer, W. T. Knoefel, R. Kubitz and D. Häussinger (2009) The membrane-bound bile acid receptor TGR5 is localized in the epithelium of human gallbladders. Hepatology 50 (3): 861-870

V. Keitel, M. Donner, S. Winandy, R. Kubitz and D. Häussinger (2008) Expression and function of the bile acid receptor TGR5 in Kupffer cells. Biochem Biophys Res Commun 372 (1): 78-84

V. Keitel, R. Reinehr, P. Gatsios, C. Rupprecht, B. Gorg, O. Selbach, D. Häussinger and R. Kubitz (2007) The G-protein coupled bile salt receptor TGR5 is expressed in liver sinusoidal endothelial cells. Hepatology 45 (3): 695-704

MediathekInformation und Wissen
LageplanSo finden Sie uns